Monografia 04 - Efectos secundarios de los corticoides inhalados y medidas para minimizarlos

López-Viña A. Monogr Arch Bronconeumol. 2014;1(4):153-160

Efectos secundarios de los corticoides inhalados y medidas para minimizarlos

Autor

Antolín López-Viña
Servicio de Neumología. Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. Madrid, España

Correspondencia

Antolín López-Viña Servicio de Neumología.
Hospital Universitario Puerta de Hierro
Majadahonda Manuel de Falla, 1.
28222 Madrid, España
E-mail: alopezv@separ.es

RESUMEN

Los glucocorticoides inhalados (GCI) son el tratamiento de elección para el asma persistente. Se ha demostrado que reducen los síntomas y la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones, mejoran la calidad de vida y disminuyen el número de hospitalizaciones y la mortalidad en los pacientes con asma. Aunque sean administrados por vía inhalada, y por tanto dirigidos directamente al órgano diana, no están exentos de efectos adversos (EA), existiendo preocupación en médicos y pacientes por su uso crónico.

Varios factores dependientes de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del fármaco, del dispositivo de inhalación y del cumplimiento y la destreza de la inhalación por parte de los pacientes, influyen en la aparición de EA. Los efectos adversos descritos incluyen efectos locales por el depósito del fármaco en boca, orofaringe y laringe y sistémicos por la presencia del glucocorticoide (GC) en el torrente sanguíneo.

Los efectos locales mejor descritos son candidiasis orofaríngea, disfonía, faringitis y tos refleja, mientras que los sistémicos son supresión adrenal, osteoporosis, reducción de la velocidad de crecimiento de los niños, adelgazamiento de la piel, cataratas y glaucoma.

Aunque los EA de los GCI sean leves y la mayoría de ellos infrecuentes, deben tenerse en cuenta, no solo para evitarlos en lo posible, sino también por el impacto que pueden tener en el cumplimiento terapéutico.

Deben desarrollarse medidas para prevenirlos: utilizar las dosis mínimas que mantengan el control, asegurar el uso correcto de los dispositivos de inhalación y la adherencia terapéutica, realizar medidas para evitar o limpiar la fracción de fármaco depositada en boca y orofaringe, y considerar el uso de GCI con el mejor perfil de seguridad.

INTRODUCCIÓN

Los GC son los fármacos antiinflamatorios más eficaces para el tratamiento del asma. Administrados por inhalación tienen menos efectos secundarios que por vía sistémica, por lo que la utilidad de los GCI no se discute y son recomendados como fármacos de primera línea en todas las guías de práctica clínica1,2. Los GCI reducen los síntomas y la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones, mejoran la calidad de vida y disminuyen el número de hospitalizaciones y la mortalidad en los pacientes con asma3.

Sin embargo, los GCI no están exentos de efectos indeseables, lo que hace que exista preocupación por su uso crónico. Los EA descritos incluyen efectos locales por el depósito del fármaco en boca, orofaringe y laringe, y sistémicos por el efecto del GC en el torrente sanguíneo4-6 (ver Tabla 1).

Tabla 1
Efectos adversos más frecuentes de los glucocorticoides inhalados

Locales

Sistémicos

  • Candidiasis orofaríngea
  • Disfonía
  • Faringitis
  • Tos refleja
  • Dermatitis peribucal
  • Supresión adrenal
  • Osteoporosis
  • Reducción de la velocidad de crecimiento en niños
  • Lesiones dérmicas
  • Cataratas y glaucoma

La aparición de efectos secundarios depende de varios factores: del tipo de GCI, del dispositivo utilizado, de la dosis administrada, de la presencia de comorbilidades, del uso concomitante de otros fármacos y de la edad del paciente7.

Aunque los efectos adversos no sean importantes, pueden tener un gran impacto en los sujetos con asma; su aparición, o el simple hecho de conocer su riesgo por parte de los pacientes, puede llevar a incumplimiento terapéutico y como consecuencia a un peor control de la enfermedad, lo que llevaría a prescribir dosis más altas, con la posible aparición de más efectos adversos.

Es importante conocer los efectos indeseables de los GCI para poder desarrollar medidas para evitarlos, detectarlos precozmente, intentar minimizarlos y, si aparecen, poder tratarlos. Además, es fundamental mostrar a los pacientes y sus familias los beneficios de los GCI contra los pequeños inconvenientes que pueden acarrear.

EFECTOS SECUNDARIOS LOCALES

Son debidos al depósito local de los GCI y su aparición depende fundamentalmente de la dosis, el dispositivo utilizado, el tamaño de las partículas del aerosol, la adherencia del paciente a las instrucciones de administración y la realización, por parte de los sujetos, de medidas para prevenirlos.

Es posible que los efectos secundarios locales no solo sean debidos a la respuesta inflamatoria local por el efecto del depósito del GCI, ya que también pueden producirse por la irritación de la mucosa por residuos de las sustancias inhaladas, como los propelentes de los cartuchos presurizados y la lactosa de los dispositivos de polvo7.

Los efectos farmacológicos de los GCI son mediados a través de los receptores glucocorticoideos, expresados en infinidad de células a través de todo el organismo. Tanto los efectos terapéuticos pulmonares como los efectos indeseables (locales y sistémicos) son mediados por los mismos receptores. Algunos GCI, como el propionato de fluticasona y la budesonida, son inhalados en su forma activa, mientras que otros, como la ciclesonida y el dipropionato de beclometasona, son inhalados en componentes inactivos y por lo tanto tienen que ser convertidos en metabolitos activos. Para ello es necesaria la acción de las esterasas, que están presentes en los pulmones, por lo que en la boca y en la orofaringe hay muy poca activación, lo que hace que teóricamente con estos GCI inhalados en formas inactivas los efectos indeseables locales sean menores8.

Los efectos secundarios locales más frecuentes (ver Tabla 1) son candidiasis orofaríngea, disfonía, faringitis (dolor de garganta) y tos refleja. Con menos frecuencia pueden aparecer dermatitis peribucal, hipertrofia de lengua y sensación de sed.

Candidiasis orofaríngea

No se conoce exactamente por qué se produce candidiasis orofaríngea (COF). Se especula que ocurre por una disminución de la inmunidad local por la inhibición de la función de defensa de neutrófilos, macrófagos y linfocitos T en la superficie de la mucosa orofaríngea y del esófago9. Otra teoría que se plantea es que los GCI provocan un aumento de los niveles de glucosa salivar que estimula el crecimiento de Candidae10,11.

La incidencia de la COF varía en distintos estudios, con rangos muy amplios que van del 1% al 77% debido a diferencias en la metodología, los criterios diagnósticos usados, el tipo de GCI utilizado y las poblaciones incluidas12-14. Hay que tener en cuenta además que muchos pacientes con candidiasis no tienen molestias, por lo que no se detectan a través de cuestionarios15. En un análisis retrospectivo de 27.000 pacientes mayores que usaban GCI para el asma16, la incidencia de candidiasis orofaríngea fue del 7%. En otro estudio17 con pacientes adultos era del 5%, demostrándose cultivos positivos para Candidae en el 25%.

El riesgo de la aparición de candidiasis, independientemente del GCI, la dosis y el dispositivo, es 3,6 veces más alto en comparación con el placebo. Pero hay muchas diferencias, dependiendo del tipo de GCI, la dosis dispensada y el dispositivo empleado18.

La fluticasona, independientemente de la dosis y el dispositivo utilizado, es el GCI con más riesgo de producir COF. A altas dosis (mayores o iguales a 1.000 µg) el dipropionato de beclometasona era el que tenía mayor riesgo18. Respecto al dispositivo, el cartucho presurizado es el de mayor riesgo para producir COF18 (cinco veces más para cartucho, contra tres para polvo). Hay que tener en cuenta que la mayoría de estudios están hechos con cartuchos que usaban como propelente clorofluorocarbono (CFC), y actualmente se utiliza el hidrofluoroalcano (HFA). Los cartuchos presurizados de partícula pequeña con formulaciones en suspensión y orificios de salida del aerosol menores tienen, en teoría, menos riesgo, por conseguir un tamaño de partícula del aerosol menor y una velocidad de salida más lenta19.

Las cámaras de inhalación y espaciadores, al separar el cartucho de la boca del paciente, disminuyen la velocidad de llegada del aerosol a la boca y favorecen la evaporación del propelente. Además, favorecen que las partículas de mayor tamaño se queden en las paredes del espaciador y en consecuencia se depositen menos en la orofaringe, lo que lleva a un menor riesgo de COF20-21.

Para evitar la COF, las mejores medidas son la realización de gárgaras tras la inhalación, para limpiar de GC la boca y la orofaringe22, y el uso de cámaras espaciadoras. Otra medida es reducir la dosis y la frecuencia de tomas y, por supuesto, utilizar GCI con componentes inactivos.

Disfonía

La causa de la disfonía no está bien aclarada. En algunos casos parece estar en relación con una miopatía de los músculos laríngeos23, manifestada como un cierre incompleto o una inclinación de las cuerdas vocales en aducción. Sin embargo, en un estudio con 72 asmáticos con disfonía que usaban GCI, la laringoscopia era normal en casi la mitad de los pacientes y la inclinación de las cuerdas vocales era vista en pocos pacientes24. Otras causas pueden ser irritación de la mucosa y candidiasis laríngea.

La disfonía puede tener un impacto muy negativo en muchas personas por la dificultad para hablar o para cantar que produce.

La incidencia es muy variable en diferentes estudios7, entre un 5% y un 50% de los usuarios de GCI. El amplio rango es debido a diferencias metodológicas y de criterios diagnósticos utilizados en los diferentes trabajos.

En un metaanálisis18 el riesgo de disfonía en pacientes que utilizaban GCI, independientemente de la dosis y del dispositivo, era de 2,2 comparado con placebo. La budesonida era el GCI con mayor riesgo de provocar disfonía, incluyendo todos los dispositivos, teniendo en cuenta que la mayoría de los pacientes en los estudios usaban cartuchos presurizados con CFC como propelente. Con los dispositivos de polvo la fluticasona era el GCI con mayor riesgo de producir disfonía. El riesgo de disfonía es mayor con dispositivos presurizados que con los de polvo25. En un estudio con 154 pacientes que fueron tratados durante dos años con un GCI con cartucho presurizado y otros dos años con dispositivos de polvo, la frecuencia de la ronquera se redujo del 21% al 6%26. El uso de cámaras de inhalación, en algunos estudios, no demuestra una disminución de la frecuencia de disfonía.

Faringitis

La faringitis normalmente provoca molestia, dolor o irritación de garganta, y es frecuente que provoque disfagia por dolor al tragar. El rango de incidencia en distintos trabajos26 va del 4% al 25%. En un metaanálisis18 era más frecuente en pacientes que usaban fluticasona que en los que usaban budesonida o beclometasona.

En otro metaanálisis27, que incluía 48 estudios y 11.479 pacientes, se observó que la probabilidad de padecer faringitis era significativamente más alta en los pacientes que usaban propionato de fluticasona que en los que usaban budesonida o BDP (OR: 2,16, IC 95%: 1,43 a 3,24).

Se recomienda para su tratamiento beber líquidos o hacer gárgaras con agua salada tibia para suavizar la garganta, y el uso de comprimidos o aerosoles con anestésicos locales para aliviar el dolor.

Tos refleja

La tos persistente y la broncoconstricción inducida por la inhalación de GC son poco frecuentes, pero la tos refleja durante la inhalación es bastante frecuente. Probablemente esté causada por un efecto irritante de los propelentes de los cartuchos presurizados o por un efecto irritante inespecífico de los GCI28,29. Es muy frecuente en niños. De hecho, en un estudio con budesonida y beclometasona, aparecía en el 40%30. La tos es más frecuente con cartuchos presurizados, sin diferencias entre el uso de diferentes cámaras espaciadoras y el de los dispositivos de polvo29.

La tos con los dispositivos de polvo parece que ocurre por la lactosa que llevan.

Dermatitis peribucal

Un efecto indeseable infrecuente es la aparición de una dermatitis de contacto alrededor de la boca, los orificios nasales o los ojos. En la mayoría de los casos descritos se debe a la budesonida. El diagnóstico se establece con pruebas alérgicas con parches. Parece que no hay reacciones cruzadas con otros GC, por lo que la solución es cambiar de GCI31-34.

EFECTOS SECUNDARIOS SISTÉMICOS

Aunque la prevalencia de los efectos adversos sistémicos (EAS) de los GCI es baja comparada con la de los GC sistémicos, se sabe que dosis altas de GCI tienen potencial para producir efectos sistémicos.

La cantidad de GCI que llega a la circulación sistémica es la suma de la absorción a través de los pulmones y del tracto gastrointestinal.

Los EA más frecuentes (ver Tabla 1) son6 supresión adrenal, osteoporosis, reducción de la velocidad de crecimiento de los niños, adelgazamiento de la piel, cataratas y glaucoma.

Supresión adrenal

A pesar de que existen muchos estudios que analizan la función del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HHA) en pacientes tratados con GCI, los resultados son difíciles de interpretar, tanto por diferencias metodológicas como por ser estudios no controlados, y también porque la mayoría no tienen en cuenta las pautas de GC orales tomados concomitantemente35.

Los estudios36 señalan que existe supresión del eje HHA y que el grado de supresión es dosis-dependiente. Se demostró que tanto en individuos sanos como en asmáticos existe supresión adrenal cuando se usan dosis altas de GCI, y que la intensidad de la misma depende de la dosis, la duración e incluso de la hora en la que se inhala el GC37.

Existen diferencias entre los GCI. Así, la supresión aparece con dosis más bajas de fluticasona que con budesonida o beclometasona38-40.

Varios estudios41 muestran que la ciclesonida produce menos supresión adrenal debido a sus propiedades farmacocinéticas, aunque son necesarios análisis bien diseñados para corroborarlo.

En un metaanálisis42 con 5 ensayos clínicos (EC) en niños se encontró una función adrenal alterada en el 6% de los que estaban con 500 µg de fluticasona, aumentando al 7%, al 10% y al 13% con dosis de 1.000, 1.500 y 2.000 µg, respectivamente.

Aunque el riesgo de supresión adrenal con GCI es bajo, los clínicos deben tenerlo en cuenta y utilizar las dosis más bajas que mantengan el control.

Osteoporosis

Los GC reducen la formación de hueso e incrementan la reabsorción por acción directa sobre los osteoblastos y osteoclastos, lo que lleva a una pérdida de la densidad mineral ósea43. Existen algunas evidencias que demuestran que los GCI afectan al metabolismo óseo, reducen las concentraciones de osteocalcina en voluntarios sanos y reducen la densidad de la columna lumbar44-46, pero una revisión sistemática con metaanálisis47 de siete estudios concluía que a dosis convencionales, y dados por un periodo de dos o tres años, los GCI no tenían un efecto significativo sobre la densidad ósea ni producían un aumento del riesgo de fractura en pacientes jóvenes con asma o EPOC.

Sin embargo, algunos estudios sugieren que el tratamiento con GCI se asocia con una disminución acelerada de la densidad mineral ósea, especialmente destacada entre las mujeres posmenopáusicas en un estudio46. Estudios transversales han demostrado una correlación inversa entre la dosis diaria de GCI y la dosis acumulada y la densidad ósea de la columna en los asmáticos44,45.

Un estudio48 de casos y controles muestra un aumento pequeño pero significativo del riesgo de fractura de cadera en pacientes que toman GCI. Otro estudio longitudinal también señala que el uso de GCI era un factor de riesgo independiente para las fracturas en pacientes mayores49.

Los datos contradictorios probablemente se produzcan por diferencias metodológicas de los trabajos. En muchos de ellos probablemente el escaso número de casos y el corto seguimiento sean insuficientes para detectar cambios.

De cualquier forma, a los pacientes con GCI, en especial mujeres posmenopáusicas con dosis altas, deben recomendárseles medidas preventivas para la osteoporosis.

Reducción de la velocidad de crecimiento de los niños

Desde que se generalizó el uso de los GCI en el tratamiento con asma, existe preocupación por la posible disminución del crecimiento que puedan producir en los niños.

Ya se sabía que el asma por sí misma, sobre todo si se mantenía mal controlada, producía una disminución de la velocidad de crecimiento50, y se había demostrado que se producía también un retraso en el comienzo de la pubertad, que llevaba a un crecimiento tardío que compensaba la deceleración anterior51.

Muchos estudios52 constatan un efecto sobre el crecimiento lineal, en concreto sobre la velocidad de crecimiento, de la beclometasona, la budesonida, la fluticasona, la triamcinolona y la mometasona, pero el efecto se produce en el primer año de tratamiento y el impacto sobre la talla en la edad adulta parece inexistente o muy modesto.

En realidad hay muy pocos estudios publicados con un diseño adecuado para evaluar el impacto de los GCI en el crecimiento de los niños. Un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de un año de seguimiento demuestra que la beclometasona provoca una supresión significativa en el crecimiento comparado con montelukast y placebo53.

El estudio CAMP (Childhood Asthma Management Program), un ECA56 que evaluaba la eficacia y seguridad de la budesonida, el nedocromilo y el placebo, demostró una disminución del crecimiento con budesonida en el primer año, para luego mantenerse la velocidad de crecimiento igual que con placebo o nedocromilo. Una cohorte de este estudio fue seguida hasta la edad adulta, demostrándose que la talla media del grupo de budesonida era 1,2 cm menor (IC 95%: -1,9 a -0,5) que la de los grupos de placebo o nedocromilo57. La diferencia era mayor en mujeres. Con este estudio se demuestra que hay un leve impacto en la talla del adulto por el uso de GCI, pero que el efecto no parece ser acumulativo ni progresivo.

La preocupación por el efecto sobre el crecimiento por parte de los padres puede ser una barrera para el cumplimiento terapéutico, por lo que resulta esencial explicar a los padres el beneficio del uso de GCI y el impacto que puede tener en la talla. Parece claro que los posibles efectos adversos sobre la talla no son suficientemente importantes como para renunciar a los beneficios que genera en la vida del niño.

De cualquier forma, los médicos deben tenerlo en cuenta y mantener la mínima dosis que mantenga el control.

Efectos sobre la piel

Los GC sistémicos producen adelgazamiento de la piel, hematomas y retraso en la cicatrización de las heridas. El efecto se atribuye a la pérdida de sustancia fundamental extracelular de la dermis, debido a un efecto inhibidor de los GCI sobre los fibroblastos.

Varios estudios muestran que estos efectos secundarios cutáneos ocurren también con GCI, sobre todo con dosis altas y en pacientes de edad avanzada, siendo el impacto mayor en mujeres. Estos estudios no valoran el uso de pautas de GC sistémicos, por lo que la relación no está bien establecida58,59.

Hay muy pocos estudios en niños. En un ensayo aleatorizado, de doble ciego y de grupos paralelos con niños de entre 5 y 10 años, se constata que seis meses de tratamiento con budesonida a dosis altas provocan adelgazamiento cutáneo leve, que es reversible al bajar a dosis bajas o con tratamientos periódicos60.

Son necesarios estudios prospectivos con medidas adecuadas para determinar el efecto de los GCI sobre la piel.

Cataratas y glaucoma

Los GC sistémicos aumentan el riesgo de la formación de cataratas subcapsulares del polo posterior. Varios estudios61 tratan de analizar si esto ocurre también con GCI.

En un estudio transversal poblacional62 de 3.654 adultos se encontró una asociación entre el uso de GCI y cataratas subcapsulares del polo posterior entre los que usaban o habían usado GCI, en comparación con los que nunca los habían utilizado.

Otro estudio63 encontró que la administración prolongada (más de tres años) de altas dosis de GCI aumentó la probabilidad de sufrir de cataratas en personas mayores de 70 años.

Otros estudios64 no encuentran ninguna asociación entre el uso de GCI y la formación de cataratas, por lo que esta relación no está bien establecida, teniendo en cuenta además que en la mayoría de estudios que encuentran asociación no se controló el uso concomitante de pautas de GC orales.

En niños parece que el riesgo es mínimo. En el estudio CAMP56 solo un niño desarrolló cataratas subcapsulares en un seguimiento de seis años.

Son necesarios, pues, estudios prospectivos que demuestren si los GCI son un factor de riesgo para la formación de cataratas.

Hay datos contradictorios respecto al uso de GCI y un mayor riesgo de aumento de la presión ocular65-67. En un estudio de casos y controles de 2.291 sujetos con glaucoma y 13.445 controles, no se encontró mayor riesgo de glaucoma en pacientes que tomaban o habían tomado GCI durante tres meses o más67. En otro estudio66 se encontró una asociación, pero solamente en los pacientes que tenían antecedentes familiares de glaucoma, lo que sugiere que debería vigilarse la presión intraocular en aquellos pacientes con antecedentes familiares con glaucoma que usen GCI.

Se puede concluir que no hay una relación clara entre el uso de GCI y el aumento de la presión intraocular.

MEDIDAS GENERALES PARA EVITAR EFECTOS ADVERSOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES INHALADOS

Aunque los EA de los GCI sean leves y la mayoría poco frecuentes, deben tenerse en cuenta. No solo para evitarlos en lo posible, sino también por el impacto que pueden tener en el cumplimiento terapéutico.

Se recomiendan estas medidas:

  1. Utilizar las dosis más bajas de GCI que mantengan el control. Por lo tanto, una vez conseguido el control del asma, debe iniciarse una estrategia de bajada de fármacos y de dosis. Cuando sea posible es mejor la pauta de una sola toma al día.
  2. Utilizar cámaras espaciadoras para los cartuchos presurizados, para disminuir el porcentaje de fármaco depositado en la boca y la orofaringe68.
  3. Realizar enjuagues y gárgaras después de cada inhalación, con todos los dispositivos, para limpiar el fármaco depositado en la boca y la orofaringe69.
  4. Optimizar el cumplimiento terapéutico, desarrollando estrategias educativas.
  5. Adiestrar en la técnica correcta de inhalación de cada dispositivo.
  6. Extremar las medidas no farmacológicas, como la evitación ambiental.
  7. Considerar la utilización de GCI con características farmacocinéticas y farmacodinámicas que mejoren la eficacia antiinflamatoria y la seguridad del fármaco (Tabla 2). Aunque todos los GCI ejerzan su acción a través del mismo mecanismo, existen diferencias en términos de eficacia y seguridad, por las propiedades farmacocinéticas de los diferentes GC70.

Los GCI actúan a través de la unión con el receptor GC, que está distribuido por todo el organismo, lo que explica la aparición de efectos adversos locales y sistémicos. Pero no todos tienen las mismas propiedades, lo que hace que también sean diferentes en cuanto al perfil de seguridad.

El GCI óptimo sería aquel que poseyera elevada actividad pulmonar, eficacia prolongada y efectos adversos mínimos. Para que tuviese un buen perfil de seguridad, las propiedades ideales serían que tuviese alto depósito pulmonar, baja disponibilidad oral, rápido aclaramiento sistémico y elevada unión a proteínas. Además, que se administre en forma inactiva y que requiera una activación pulmonar70.

La ciclesonida se administra como un profármaco, tiene un depósito pulmonar alto, mucha capacidad para unirse a proteínas y una rápida eliminación de la circulación sistémica, características que la hacen en teoría segura, con menos efectos adversos locales y sistémicos70-73.

Una revisión sistemática de la Biblioteca Cochrane74, que incluyó 21 EC con 7.243 pacientes, constata que a dosis equipotentes la eficacia de ciclesonida es similar a la de otros GCI y, respecto a los efectos adversos, solamente demuestra una disminución significativa de la candidiasis orofaríngea, dato que puede ser importante para algunas personas.

Tabla 2
Características del glucocorticoide ideal (modificado de referencia 70)

 

Características

Implicaciones en los efectos adversos

Formulación

Tamaño de partícula < 5 µm

Reducción potencial de efectos locales

Biodisponibilidad

Baja disponibilidad sistémica/ Disponibilidad oral despreciable

Reducción potencial de efectos sistémicos

Afinidad de unión al receptor

Mayor afinidad: mayor potencia, mayor eficacia a dosis más bajas

La fuerza de unión correlaciona positivamente con la incidencia de efectos sistémicos

Activación en el órgano diana

Activación en pulmón/ Inactivo en orofaringe

Reducción potencial de efectos locales

Conjugación lipídica

Libera lentamente el fármaco / Se prolonga el tiempo en el pulmón

Reducción potencial de efectos sistémicos

Unión a proteínas

Alta unión a proteínas

El fármaco unido a proteínas no produce efectos sistémicos

Aclaramiento

Rápido aclaramiento (~90 L×h-1)

Reducción potencial de efectos sistémicos

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2014. Disponible en: http//www.ginasthma.org.
  2. Plaza V, Fernández Benítez M, Gómez Ruiz F, López Vila A, Molina París J, Navarro Rubio D, et al. Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA) 2009. Arch Bronconeumol. 2009;45:S2–S35.
  3. Suissa S, Ernst P. Inhaled corticosteroids: impact on asthma morbidity and mortality. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:937–44.
  4. Hanania NA, Chapman KR, Kesten S. Adverse effects of inhaled corticosteroids. Am J Med. 1995;98:196–208.
  5. Kelly HW, Nelson HS. Potential adverse effects of the inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol. 2003;112:469–78.
  6. Dahl R. Systemic side effects of inhaled corticosteroids in patients with asthma. Respir Med. 2006;100:1307–17.
  7. Roland NJ, Bhalla RK, Earis J. The local side effects of inhaled corticosteroids: current understanding and review of the literature. Chest. 2004;126:213–9.
  8. Derendorf H, Hochhaus G, Meibohm B, Möllmann H, Barth J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol. 1998;101:S440–S446.
  9. Ellepola AN, Samaranayake LP. Inhalational and topical steroids, and oral candidosis: a mini review. Oral Dis. 2001;7:211–6.
  10. Toogood JH. Complications of topical steroid therapy for asthma. Am Rev Respir Dis. 1990;141:S89–S96.
  11. Knight L, Fletcher J. Growth of Candida albicans in saliva: stimulation by glucose associated with antibiotics, corticosteroids, and diabetes mellitus. J Infect Dis. 1971;123:371–7.
  12. Vogt FC. The incidence of oral candidiasis with use of inhaled corticosteroids. Ann Allergy. 1979;43:205–10.
  13. Shaw NJ, Edmunds AT. Inhaled beclomethasone and oral candidiasis. Arch Dis Child. 1986;61:788–90.
  14. Salzman GA, Pyszczynski DR. Oropharyngeal candidiasis in patients treated with beclomethasone dipropionate delivered by metered-dose inhaler alone and with Aerochamber. J Allergy Clin Immunol. 1988;81:424–8.
  15. Willey RF, Milne LJ, Crompton GK, Grant IW. Beclomethasone dipropionate aerosol and oropharyngeal candidiasis. Br J Dis Chest. 1976;70:32–8.
  16. Kennedy WA, Laurier C, Gautrin D, Ghezzo H, Paré M, Malo JL, et al. Occurrence and risk factors of oral candidiasis treated with oral antifungals in seniors using inhaled steroids. J Clin Epidemiol. 2000;53:696–701.
  17. Barnes PJ, Pedersen S, Busse WW. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New developments. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:S1–S53.
  18. Rachelefsky GS, Liao Y, Faruqi R. Impact of inhaled corticosteroid–induced oropharyngeal adverse events: results from a meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007;98:225–38.
  19. Harrison LI, Soria I, Cline AC, Ekholm BP. Pharmacokinetic differences between chlorofluorocarbon and chlorofluorocarbon-free metered dose inhalers of beclomethasone dipropionate in adult asthmatics. J Pharm Pharmacol. 1999;51:1235–40.
  20. Zanon P. Inhalation anti-asthma therapy with spacers: technical aspects. Monaldi Arch Chest Dis. 1994;49:258–64.
  21. Toogood JH, Baskerville J, Jennings B, Lefcoe NM, Johansson SA. Use of spacers to facilitate inhaled corticosteroid treatment of asthma. Am Rev Respir Dis. 1984;129:723–9.
  22. Kajiwara A, Kita A, Saruwatari J, Morita K, Oniki K, Yamamura M, et al. Absence of gargling affects topical adverse symptoms caused by inhaled corticosteroids in females. J Asthma. 2014;51:221–4.
  23. Williams AJ, Baghat MS, Stableforth DE, Cayton RM, Shenoi PM, Skinner C. Dysphonia caused by inhaled steroids: recognition of a characteristic laryngeal abnormality. Thorax. 1983;38:813–21.
  24. Crompton GK, Sanderson R, Dewar MH, Matusiewicz SP, Ning AC, Jamieson AH, et al. Comparison of Pulmicort pMDI plus Nebuhaler and Pulmicort Turbuhaler in asthmatic patients with dysphonia. Respir Med. 2000;94:448–53.
  25. Selroos O, Backman R, Forsén KO, Löfroos AB, Niemistö M, Pietinalho A, et al. Local side-effects during 4-year treatment with inhaled corticosteroids – a comparison between pressurized metered-dose inhalers and Turbuhaler. Allergy. 1994;49:888–90.
  26. Fitzgerald JM, Chan CK, Holroyde MC, Boulet LP. The CASE survey: patient and physician perceptions regarding asthma medication use and associated oropharyngeal symptoms. Can Respir J. 2008;15:27–32.
  27. Adams N, Bestall JM, Lasserson TJ, Jones PW. Inhaled fluticasone versus inhaled beclomethasone or inhaled budesonide for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2004;2:CD002310.
  28. Shim CS, Williams MH Jr. Cough and wheezing from beclomethasone dipropionate aerosol are absent after triamcinolone acetonide. Ann Intern Med. 1987;106:700–3.
  29. Dubus JC, Mély L, Huiart L, Marguet C, Le Roux P. Cough after inhalation of corticosteroids delivered from spacer devices in children with asthma. Fundam Clin Pharmacol. 2003;17:627–31.
  30. Dubus JC, Marguet C, Deschildre A, Mely L, Le Roux P, Brouard J, et al. Local side-effects of inhaled corticosteroids in asthmatic children: influence of drug, dose, age, and device. Allergy. 2001;56:944–8.
  31. Baeck M, Pilette C, Drieghe J, Goossens A. Allergic contact dermatitis to inhalation corticosteroids. Eur J Dermatol. 2010;20:102–8.
  32. García AP, Tovar V, De Barrio M, Villanueva A, Tornero P. Contact allergy to inhaled budesonide. Contact Dermatitis. 2008;59:60–1.
  33. Guillot B. Adverse skin reactions to inhaled corticosteroids. Expert Opin Drug Saf. 2002;1:325–9.
  34. Baeck M, Goossens A. Patients with airborne sensitization/contact dermatitis from budesonide-containing aerosols ‘by proxy’. Contact Dermatitis. 2009;61:1–8.
  35. Fan Y, Ma L, Pippins J, Limb S, Xu Y, Sahajwalla CG. Impact of study design on the evaluation of inhaled and intranasal corticosteroids’ effect on hypothalamic-pituitary-adrenal axis function. J Pharm Sci. 2014;103:2963–79.
  36. Clark DJ, Grove A, Cargill RI, Lipworth BJ. Comparative adrenal suppression with inhaled budesonide and fluticasone propionate in adult asthmatic patients. Thorax. 1996;51: 262–6.
  37. Meibohm B, Hochhaus G, Rohatagi S, Möllmann H, Barth J, Wagner M, et al. Dependency of cortisol suppression on the administration time of inhaled corticosteroids. J Clin Pharmacol. 1997;37:704–10.
  38. Martin RJ, Szefler SJ, Chinchilli VM, Kraft M, Dolovich M, Boushey HA, et al. Systemic effect comparisons of six inhaled corticosteroid preparations. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:1377–83.
  39. Casale TB, Nelson HS, Stricker WE, Raff H, Newman KB. Suppression of hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity with inhaled flunisolide and fluticasone propionate in adult asthma patients. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;87:379–85.
  40. White M, Crisalida T, Li H, Economides A, Kaliner M. Effects of long-term inhaled corticosteroids on adrenal function in patients with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96:437–44.
  41. Derom E, Louis R, Tiesler C, Engelstätter R, Kaufman JM, Joos GF. Effects of ciclesonide and fluticasone on cortisol secretion in patients with persistent asthma. Eur Respir J. 2009;33:1277–86.
  42. Masoli M, Weatherall M, Holt S, Shirtcliffe P, Beasley R. Inhaled fluticasone propionate and adrenal effects in adult asthma: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J. 2006;28:960–7.
  43. Efthimiou J, Barnes PJ. Effect of inhaled corticosteroids on bones and growth. Eur Respir J. 1998;11:1167–77.
  44. Ip M, Lam K, Yam L, Kung A, Ng M. Decreased bone mineral density in premenopausal asthma patients receiving long-term inhaled steroids. Chest. 1994;105:1722–7.
  45. Wong CA, Walsh LJ, Smith CJ, Wisniewski AF, Lewis SA, Hubbard R, et al. Inhaled corticosteroid use and bone-mineral density in patients with asthma. Lancet. 2000;355:1399–403.
  46. Fujita K, Kasayama S, Hashimoto J, Nagasaka Y, Nakano N, Morimoto Y, et al. Inhaled corticosteroids reduce bone mineral density in early postmenopausal but not premenopausal asthmatic women. J Bone Miner Res. 2001;16:782–7.
  47. Jones A, Fay JK, Burr M, Stone M, Hood K, Roberts G. Inhaled corticosteroid effects on bone metabolism in asthma and mild chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2002;CD003537.
  48. Hubbard RB, Smith CJ, Smeeth L, Harrison TW, Tattersfield AE. Inhaled corticosteroids and hip fracture: a population-based case-control study. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:1563–6.
  49. Hubbard R, Tattersfield A, Smith C, West J, Smeeth L, Fletcher A. Use of inhaled corticosteroids and the risk of fracture. Chest. 2006;130:1082–8.
  50. Wolthers OD, Pedersen S. Growth of asthmatic children during treatment with budesonide: a double blind trial. BMJ. 1991;303:163–5.
  51. Pedersen S. Do inhaled corticosteroids inhibit growth in children? Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:521–35.
  52. Sharek PJ, Bergman DA. The effect of inhaled steroids on the linear growth of children with asthma: a meta-analysis. Pediatrics. 2000;106:E8.
  53. Becker AB, Kuznetsova O, Vermeulen J, Soto-Quiros ME, Young B, Reiss TF, et al. Linear growth in prepubertal asthmatic children treated with montelukast, beclomethasone, or placebo: a 56-week randomized double-blind study. Ann Allergy Asthma Inmunol. 2006;96:800–7.
  54. Skoner DP, Maspero J, Banerji D; Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Assessment of the long-term safety of inhaled ciclesonide on growth in children with asthma. Pediatrics. 2008;121:1–14.
  55. Bensch GW, Greos LS, Gawchik S, Kpamegan E, Newman KB. Linear growth and bone maturation are unaffected by 1 year of therapy with inhaled flunisolide hidrofluoroalkane in prepubescent children with mild persistent asthma: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Allergy Asthma Inmunol. 2011;107:323–9.
  56. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med. 2000;343:1054–63.
  57. Kelly HW, Sternberg AL, Lescher R, Fuhlbrigge AL, Williams P, Zeiger RS. Effect of inhaled glucocorticoids in childhood on adult height. N Engl J Med. 2012;367:904–12.
  58. Capewell S, Reynolds S, Shuttleworth D, Edwards C, Finlay AY. Purpura and dermal thinning associated with high dose inhaled corticosteroids. BMJ. 1990;300:1548–51.
  59. Roy A, Leblanc C, Paquette L, Ghezzo H, Côté J, Cartier A, et al. Skin bruising in asthmatic subjects treated with high doses of inhaled steroids: frequency and association with adrenal function. Eur Respir J. 1996;9:226–31.
  60. Turpeinen M, Raitio H, Pelkonen AS, Nikander K, Sorva R, Selroos O, et al. Skin Thickness in Children Treated With Daily or Periodical Inhaled Budesonide for Mild Persistent Asthma. The Helsinki Early Intervention Childhood Asthma Study. Pediatr Res. 2010;67:221–5.
  61. Weatherall M, Clay J, James K, Perrin K, Shirtcliffe P, Beasley R. Dose-response relationship of inhaled corticosteroids and cataracts: a systematic review and meta-analysis. Respirology. 2009;14:983–90.
  62. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of inhaled corticosteroids and the risk of cataracts. N Engl J Med. 1997;337:8-14.
  63. Garbe E, Suissa S, LeLorier J. Association of inhaled corticosteroid use with cataract extraction in elderly patients. JAMA. 1998;280:539–43.
  64. Toogood JH, Markov AE, Baskerville J, Dyson C. Association of ocular cataracts with inhaled and oral steroid therapy during long-term treatment of asthma. J Allergy Clin Immunol. 1993;91:571–9.
  65. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Inhaled and nasal glucocorticoids and the risks of ocular hypertension or open-angle glaucoma. JAMA. 1997;277:722–7.
  66. Mitchell P, Cumming RG, Mackey DA. Inhaled corticosteroids, family history, and risk of glaucoma. Ophthalmology. 1999;106:2301–6.
  67. Gonzalez AV, Li G, Suissa S, Ernst P. Risk of glaucoma in elderly patients treated with inhaled corticosteroids for chronic airflow obstruction. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23:65–70.
  68. Newman SP. Spacer devices for metered dose inhalers. Clin Pharmacokinet. 2004;43:349–60.
  69. Yokoyama H, Yamamura Y, Ozeki T, Iga T, Yamada Y. Kinetic analysis of effects of mouth washing on removal of drug residues following inhalation of fluticasone propionate dry powder. Biol Pharm Bull. 2007;30:1987–90.
  70. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma. Eur Respir J. 2006;28:1042–50.
  71. Nave R, Mueller H. From inhaler to lung: clinical implications of the formulations of ciclesonide and other inhaled corticosteroids. Int J Gen Med. 2013;6:99–107.
  72. Bateman ED. Efficacy and safety of high-dose ciclesonide for the treatment of severe asthma. Expert Rev Respir Med. 2013;7:339–48.
  73. Meltzer EO, Derendorf H. The systemic safety of inhaled corticosteroid therapy: a focus on ciclesonide. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97:149–57.
  74. Manning P, Gibson PG, Lasserson TJ. Ciclesonide versus other inhaled steroids for chronic asthma in children and adults Cochrane Database Syst Rev. 2008;16:CD007031.

 

Enlaces refback

  • No hay ningún enlace refback.