Revista asma 2017-01-01

Perpiñá Tordera M. Rev Asma. 2017;2(1):1-8

El sabor amargo y el olor en el asma

Autor

Miguel Perpiñá Tordera

Doctor en Medicina y neumólogo

Correspondencia

Miguel Perpiñá Tordera
E-mail: perpina.tordera@gmail.com

Resumen

Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) constituyen una superfamilia de proteínas membranales que, activada por una gran variedad de estímulos, controla en las eucariotas la transducción de señales de una enorme cantidad de procesos. En la especie humana existen entre 800 y 1.000 tipos de GPCR (la mayoría de ellos todavía sin papel conocido), su disfunción está implicada en la patogenia de un buen número de procesos y son el objetivo de aproximadamente el 50% de todos los medicamentos actuales (los agonistas adrenérgicos β2 o los antimuscarínicos están aquí incluidos). Este conjunto de circunstancias explica por qué la búsqueda y la caracterización de GPCR constituyen desde hace tiempo un área de investigación prioritaria. Recientemente se han detectado variantes de dos tipos de GPCR en el territorio pulmonar humano hasta ahora no identificados: los receptores para el gusto ácido (TASR2) y los receptores para odorantes (RO). Los TASR2, presentes en el músculo liso de la vía aérea (MLVA), ocasionan una relajación significativa del mismo tras ser activados e inhiben in vitro la hipertrofia y la hiperplasia inducidas por agentes mitogénicos. Los RO identificados se encuentran también ubicados en el MLVA (donde algunas isoformas modifican la contractilidad del miocito y otras enlentecen el remodelado citoesquelético) y en ciertas células neuroendocrinas del epitelio bronquial que, ante agentes volátiles, liberan serotonina y péptido relacionado con el gen de la calcitonina. La información disponible hasta ahora pertenece todavía al campo de la experimentación, pero abre nuevas perspectivas de cara al conocimiento de las patologías obstructivas del tracto respiratorio y el desarrollo de opciones terapéuticas más eficaces y seguras. Los datos futuros darán la respuesta definitiva.

Para la existencia de la ciencia es necesario cabezas que no acepten que la naturaleza debe seguir ciertas condiciones preconcebidas.

Richard Feynman

Introducción

El asma es una entidad inflamatoria compleja en cuya patogenia, todavía con puntos pendientes de aclarar, interviene un buen número de elementos celulares directa o indirectamente1. Uno de ellos (y desempeñando sin duda un papel clave) es el músculo liso de la vía aérea (MLVA)2. Este componente de la pared bronquial se encuentra sometido a un control neurohumoral modulado por mecanismos diseñados para funcionar de manera integrada y contrabalancearse. Su tono y reactividad dependen en buena medida de los efectos intracelulares generados por sustancias contracturantes (acetilcolina, histamina, cisteinil-leucotrienos, tromboxano A2, taquicininas…) o relajantes (adrenalina, prostaglandina E2, péptido intestinal vasoactivo…)2,3. Quizás llame la atención que unas y otras actúen a través de un mismo tipo de receptores: los acoplados a proteínas G (GPCR, por su sigla en inglés) heterotriméricas formadas por las subunidades α, β y γ, pero eso no debería sorprendernos. Como es sabido, los GPCR constituyen una superfamilia de proteínas membranales que, activada por una gran variedad de estímulos (aminoácidos, iones, hormonas, luz, factores de crecimiento, neurotransmisores peptídicos y no peptídicos, etc.), controla en las eucariotas la transducción de señales de una enorme cantidad de procesos (liberación de neurotransmisores y hormonas, cambios transmembrana del flujo de iones, activación o represión de la expresión génica, proliferación, diferenciación y muerte celular, etc.)4,5. Se estima que en la especie humana existen entre 800 y 1.000 tipos de GPCR (la mayoría de ellos todavía sin función conocida, o GPCR “huérfanos”), y que algo más de un 1% del genoma está implicado en su codificación4,5.

Los GPCR, también llamados, dada su estructura común, receptores serpentina, receptores heptahelicoidales o receptores transmembrana de 7 dominios, se agrupan sobre la base de criterios filogenéticos en cinco grandes familias: glutamato, rodopsina, adhesión, frizzled/taste2 y secretina4,5. La división, introducida originalmente por Fredriksson et al., se conoce con el acrónimo GRAFS y permite además aglutinar los receptores pertenecientes a cada uno de los grupos en diversas subfamilias, lo que resulta fundamental en el caso de la familia de la rodopsina, a la que pertenece más del 80% de la totalidad de los GPCR (subfamilias α, β, γ y δ)5,6.

Sea como fuere, lo cierto es que el funcionamiento anómalo de los GPCR subyace en la patogénesis de un amplio espectro de enfermedades (inmunológicas, cardiovasculares, metabólicas, neurodegenerativas, psiquiátricas u oncológicas) y que, a la par, son el objetivo de aproximadamente el 50% de todos los medicamentos actuales (v. gr., los agonistas adrenérgicos β2 o los antimuscarínicos están aquí incluidos)7,8. Ante tal conjunto de circunstancias, no extrañará la concesión en 2012 del Premio Nobel de Química a Robert Lefkowitz y Brian Kobilka por sus estudios sobre los GPCR y que la búsqueda y la caracterización de GPCR constituyan desde hace tiempo una tarea prioritaria para la industria farmacéutica y no pocos grupos de trabajo, con un doble propósito: a) desvelar las peculiaridades subyacentes de diversos procesos patológicos; y b) favorecer el desarrollo de opciones terapéuticas más eficaces y seguras. La identificación reciente de receptores para el gusto ácido o para odorantes en el MLVA (ambos pertenecientes a la superfamilia de los GPCR) representan, a nuestro entender, dos buenos ejemplos de ello al abrir nuevas perspectivas sobre el conocimiento actual de la patología obstructiva de la vía aérea, aplicables particularmente al campo del asma.

Receptores para el gusto en el MLVA

El gusto es un tipo de modalidad sensorial consciente que orienta al organismo a identificar y consumir nutrientes y evitar la ingestión de toxinas o materiales no digeribles9. A pesar de la gran cantidad de sustancias sápidas imperantes, en el ser humano solo hay cinco sensaciones gustativas elementales: dulce, salado, ácido (agrio), umami y amargo. Todas las demás son combinaciones de estas, modificadas por las percepciones olfatorias acompañantes (probamos primero los alimentos por la nariz)9. La sensación gustativa comienza tras el estímulo de receptores específicos distribuidos por la cavidad oral, preferentemente en la lengua, y localizados en los llamados botones gustativos, que se agrupan formando papilas de distintas formas (filiformes, fungiformes, foliadas y caliciformes)10,11. El botón gustativo adopta un aspecto de bulbo de cebolla y se abre a la superficie mediante el poro gustativo, cubierto por una sustancia poco densa de aspecto mucoso que sirve para la disolución de las sustancias que lo atraviesan el poro9-11. Las células de los botones se disponen como las duelas de un tonel, presentando a nivel del poro abundantes microvellosidades. Además de las puramente sustentaculares, hay tres tipos principales de células gustativas: las de tipo I, glial-like (activadas por sustancias saladas); las de tipo II, para el dulce, amargo y umami; y las de tipo III, presinápticas, estimuladas por compuestos de carácter ácido9. Cada célula gustativa está inervada en el extremo basal mediante fibrillas surgidas del plexo nervioso subepitelial y vehiculizada por cuatro pares craneales distintos (V, VII, IX y X)10,11. Tras su conveniente activación, las aferencias generadas llegan a los ganglios geniculado, petroso inferior y plexiforme y siguen camino hacia el tronco encefálico para hacer sinapsis en el tracto solitario del bulbo raquídeo10,11. Desde allí parten ramas nerviosas hacia el hipotálamo lateral, la amígdala y el tálamo. A nivel talámico se establecen relaciones cruzadas con el núcleo gustativo contralateral y convergencia con otras aferencias linguales y olfativas del córtex piriforme, donde finalmente se dan el aprendizaje sobre el gusto, los mecanismos que han de influir en la selección de los alimentos y la integración de gusto, olor, textura, visión, etc., definiendo el flavor10,11.

No es este el lugar para explicar con más exactitud los pormenores de la fisiología de la gustación y sí para centrarnos en los receptores para el gusto amargo o TASR2. Los TASR2, de los que se han descrito hasta 25 isoformas codificadas por genes en los cromosomas 5, 7 y 12, son GPCR pertenecientes a la familia de los frizzled9. Su proteína G es la gustducina9,12. La unión a ligandos pone en marcha la vía de los fosfoinosítidos, eleva los niveles del Ca2+ libre intracelular y despolariza la membrana al actuar sobre los canales catiónicos TrpM5 que permiten la entrada de Na+ al interior de la célula. La combinación del aumento del Ca2+ y la despolarización abre finalmente los poros de hemicanales panexina1 y la salida de ATP (neurotransmisor) (Figura 1)9,12.

Los compuestos que confieren sabor amargo son ubicuos en la naturaleza y estructuralmente diversos a nivel molecular13. Muchos son nocivos para la salud y su identificación sensorial probablemente evolucionó para evitar el consumo de toxinas vegetales. Sin embargo, fuentes dietéticas que confieren este sabor son comunes e incluyen vegetales como las espinacas, las endibias, el brócoli, la col, la coliflor, el berro o la rúcula13. Otros alimentos, v. gr. los quesos fuertes, los productos de soja, rábano, pomelo, cerveza, té verde, chocolate o café, también confieren este sabor al contener ciertos fitoquímicos (isotiocianatos, polifenoles, metilxantinas, isoflavonas, sulfamidas…), y numerosos fármacos tienen la facultad de activar los TASR2 (Tabla 1)13.

Figura 1.
Activación de los receptores TAS2R por sustancias amargas en las células gustativas de tipo II localizadas en cavidad oral (preferentemente en la lengua), con el incremento subsiguiente de los niveles de Ca2+ intracitoplásmico

PLCβ2: fosfolipasa β2; PIP2: fosfatidilinositol bifosfato; DAG: 1,2-diacilglicerol; IP3: inositol 1,4,5-trifosfato; IP3R3: receptor tipo 3 del inositol 1,4,5-trifosfato; TrpM5: receptores de potencial transitorio; Panx1: poros de hemicanales panexina1

Tabla 1.
Agentes con capacidad para relajar el músculo liso de la vía aérea

Fármaco

Acción

Acetaminofén

Analgésico

Aloína

Laxante

Azatioprina

Inmunosupresor

Carisoprodol

Miorrelajante

Cloranfenicol

Antibiótico

Cloroquina

Antimalárico

Colchicina

Antigotoso

Ácido cromoglícico

Estabilizador mastocitario

Dapsona

Antibacteriano tópico

Dextrometorfano

Antitusivo

Difenhidramina

Antihistamínico

Difenidol

Antiemético

Eritromicina

Antibiótico

Famotidina

Antagonista H2

Fármaco

Acción

Ácido flufenámico

Antiinflamatorio

Haloperidol

Antipsicótico

Hidrocortisona

Glucocorticoide

Metimazol

Antitiroideo

Noscapina

Antitusivo

Ofloxacina

Antibiótico

Orfenadrina

Antiespasmódico

Papaverina

Antiespasmódico

Pirenzepina

Antagonista muscarínico M1

Procainamida

Antiarrítmico

Propiltiouracilo

Antitiroideo

Quinina

Antimalárico

Pero lo importante para el tema que nos ocupa es que, en el hombre y otros mamíferos, los TASR2 aparecen distribuidos a lo largo del organismo (intestino, riñón, territorio vascular, cerebro, corazón, tiroides, testículo, uretra, sistema inmune y MLVA), desempeñando funciones distintas a las de la percepción del gusto13-15. El registro de los TASR2 sobre el MLVA humano fue realizado originalmente por el grupo de Liggett al llevar a cabo un estudio diseñado para identificar nuevos GPCR en esta célula utilizando técnicas de splicing alternativo16. Un estudio subsiguiente del mismo laboratorio vino a confirmar tal hallazgo al individualizar, mediante la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa, hasta 17 tipos de TASR2, con diferentes grados de expresión (elevada en los subtipos 10, 14 y 31 y moderada en los subtipos 5, 4 y 19)17. Lo inesperado fue ver que su exposición a quinina, cloroquina o denatonio (agentes que estimulan los TASR2, elevan las concentraciones de Ca2+ intracitoplásmico y no cambian los niveles de AMPc) ocasionaban in vitro una relajación dosis-dependiente del MLVA no modificada por inhibidores de la ciclooxigenasa o de la óxido nítrico sintasa, capaz de atenuar las contracciones producidas por la serotonina y agentes muscarínicos in vitro e incluso in vivo (en un modelo de asma murino) y con una eficacia mayor que la del isoproterenol17.

Está todavía por aclarar qué mecanismos explican la relajación muscular. Se han propuesto dos alternativas (Figura 2)17,18. La planteada por Deshpande et al. sugiere que el aumento de los niveles intracelulares de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico, tras la activación de la vía fosfolipasa Cb-inositol trifosfato (según los postulados clásicos, determinante de contracción), sería focal y activaría canales de K+ dependientes de Ca2+, ocasionando la salida al espacio extracelular de K+ e hiperpolarización y relajación17. En cambio, el modelo defendido por Zhang et al. formula que el estímulo del TASR2 causaría únicamente un incremento de Ca2+ intracitoplásmico pequeño y generalizado. Para ellos, lo que ocurre es un bloqueo directo de los canales de Ca2+ de tipo L causado por la proteína G e independiente de la fosfolipasa Cb. La inhibición del influjo de Ca2+ desde el exterior del MLVA provocaría una inhibición de la contracción y, consecuentemente, relajación18.

Figura 2.
Mecanismos propuestos por Deshpande et al. y Zangh et al. para explicar cómo el aumento de los niveles de Ca2+ libre intracitoplásmico ocasiona la relajación del músculo liso de la vía aérea inducida por sustancias amargas (véase texto). Basado en las referencias 17 y 18

Los trabajos posteriores19-23 han ratificado lo nuclear de los hallazgos preliminares de Deshpande et al.17, indicando, además: a) que posiblemente los efectos descritos estén mediados en buena medida por los TASR2 14, 10 y 5; y b) que la respuesta broncorrelajadora de los TASR2 se mantiene aun cuando se produzca la desensibilización del receptor adrenérgico β2, si bien hay una cierta pérdida de eficacia con su exposición repetida. De todos modos, conviene señalar que la relación TASR2 – adrenoceptor β2 resulta bastante compleja, y con interacciones cross-talk entre ambos tipos de receptores pendientes de clarificar con precisión24.

A la vista de lo hasta ahora expuesto, y asumiendo que estamos moviéndonos todavía en el terreno de la pura experimentación, compartimos el planteamiento global de Liggett cuando afirma al respecto (y cito textualmente) que “TAS2Rs expressed on ASM have a promising pharmacologic profile as novel bronchodilators for treating obstructive lung disease. TAS2R agonists relax airway smooth muscle by mechanisms that are distinctly different than those of the β-agonists, thus they are not ‘look alike’ drugs. This would expand the potential armamentarium of drugs for treatment of asthma. There are tens of thousands of known bitter compounds that are TAS2R agonists including natural compounds, derivatives of natural compounds, and synthetic agents used in treating other diseases. This presents an ideal setting for high-throughput screening and medicinal chemistry to provide new compounds for human studies”25. Los datos futuros darán la respuesta definitiva, teniendo asimismo presente que: a) los TASR2 se encuentran sobreexpresados en los linfocitos de los asmáticos graves26; b) algunos poliformismos del TAS2R14 (815T>C) parecen predecir el grado de control y la respuesta terapéutica en el asma27; c) los TAS2R intervienen en la respuesta inmune innata de la vía aérea superior28 y modulan a la baja la liberación de IgE en los mastocitos29; y d) la cloroquina y la quinina inhiben in vitro la hipertrofia e hiperplasia del MLVA de sujetos sanos o asmáticos inducidas por agentes mitogénicos (factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor de crecimiento epidérmico…)30.

Receptores a odorantes en el MLVA

El olfato es el sentido encargado de detectar y procesar los olores31. El estímulo son las partículas aromáticas u odoríferas desprendidas de los compuestos volátiles transportados por el aire31. La clasificación de los olores no está tan clara como la de las cualidades gustativas, y categorizar los olores dentro de una serie de olores primarios no ha resultado tarea fácil. La clasificación actual establece diez olores primarios: madera/resina, fragante/floral, frutal (sin incluir los cítricos), químico, mentolado/refrescante, dulce, quemado/ahumado, cítrico y dos tipos de olores nauseabundos (acre y putrefacto)32. La percepción olfatoria se inicia con la llegada de las moléculas olorosas hasta el tapiz de moco que reviste el epitelio olfatorio31. Dicho epitelio consta de células de sostén, células madre basales y neuronas bipolares. Cada neurona sensorial tiene una dendrita proyectada hacia la cavidad nasal, donde termina en una protuberancia con cilios, y es su membrana la que contiene las proteínas receptoras (receptores para odorantes o RO), a las que se unen las moléculas odorantes31. Los RO, de los que hay descritas 388 variantes, codificadas por más de 450 genes en el genoma humano5, son GPCR de la familia rodopsina, y su activación abre canales iónicos en la membrana citoplásmica que permiten la difusión hacia adentro de Na+ y Ca2+, despolariza la neurona y genera la producción de potenciales de acción (véase Figura 3)33. La conducción de la señal eléctrica se realiza a través del axón no mielinizado, que se proyecta a través de los agujeros en la placa cribiforme del etmoides dirigiéndose al bulbo olfatorio, donde hace sinapsis con neuronas ubicadas en estructuras esféricas: los glomérulos. Estos envían axones empleando los tractos olfatorios laterales hacia muchas regiones del cerebro en los lóbulos frontal y temporal medial, que comprenden la corteza olfatoria primaria31.

Figura 3.
Despolarización de una neurona olfatoria por moléculas odorantes. Tras la unión de la molécula odorante a su receptor (una proteína G), la subunidad α de este activa la enzima adenilato ciclasa, que cataliza la producción de AMPc. El AMPc actúa como segundo mensajero y abre canales catiónicos en la membrana citoplásmica que permiten la difusión de Na+ y Ca2+ al interior de la célula, despolarizándola y generando potenciales de acción

Pues bien, al igual que sucede con los TASR2, se han identificado RO en tejidos no quimiosensibles, y la Figura 4 recoge las funciones más notables de dichos RO33-35. Que sepamos, la descripción inicial de RO en territorio pulmonar humano se debe a Gu et al., quienes localizan células neuroendocrinas, no aisladas con anterioridad, inmersas en el epitelio bronquial y en contacto con la luz de la vía aérea36. La membrana citoplásmica de estas células particulares contiene diferentes miembros de la familia de los RO, que in vitro reaccionan ante compuestos químicos volátiles liberando serotonina y péptido relacionado con el gen de la calcitonina36. En su opinión, estas células neuroendocrinas y los RO (cuyo número aumenta en los cultivos de tejidos provenientes de sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica) podrían explicar la respuesta de disconfort respiratorio excesivo a agentes volátiles, aparentemente inocuos, que se observa en pacientes con patología bronquial, v. gr. asma (Figura 5)36.

En fecha reciente, de nuevo el grupo de Liggett da un paso más al comunicar RO en el mismo MLVA humano obtenidos de individuos sanos y asmáticos37. El RO prominente fue el 51E2, que responde frente a los ácidos grasos de cadena corta acetato y propionato (productos metabólicos procedentes de la fermentación bacteriana anaeróbica), enlenteciendo la tasa de remodelado citoesquelético y proliferación, sin modificar el grado de contracción y el tono muscular. Para los autores, el hallazgo abre perspectivas sobre las relaciones existentes entre pulmón y microbiota (intestinal y/o pulmonar)37.

Finalmente, un estudio publicado hace solo unos meses nos aporta datos adicionales de interés: la activación de la isoforma ID2 de los RO incrementa la contractilidad del MLVA e induce en él la liberación del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos e interleucina 838. En ambos casos se trata de trabajos preliminares a los que, a buen seguro, seguirán otros que permitirán perfilar al detalle la importancia y el significado de estos receptores en la salud y en la enfermedad respiratorias.

Figura 4.
Papeles destacados de los receptores a odorantes (RO) expresados en tejidos no olfatorios. Modificada de la referencia 34

Figura 5.
Modelo propuesto por Gu et al., según el cual la estimulación por compuestos volátiles de los receptores a odorantes (localizados en ciertas células neuroendocrinas pulmonares) afectaría la mucosa de la vía aérea y el músculo liso correspondiente. Basada en la referencia 36

5-HT: serotonina; CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina

 

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