Revista-Asma-2018-02-03

Urrutia I, Bronte O, Pascual S, Dorado S. Rev Asma. 2018;3(2):46-54

Factores de desarrollo de asma en la edad adulta

Autoras

Isabel Urrutia, Olaia Bronte, Silvia Pascual, Sandra Dorado
Unidad de Asma. Servicio de Neumología. OSI Barrualde-Galdakao

Correspondencia

Isabel Urrutia
Unidad de Asma. Hospital Galdakao-Usansolo
Barrio Labeaga s/n. 48960 Galdakao (Vizcaya), España
Tel.: 94 400 70 02.
E-mail: isabel.urrutialanda@osakidetza.eus

 

Resumen

El asma es una enfermedad heterogénea en que la edad a la que se manifiestan los primeros síntomas juega un papel importante, reconociéndose desde hace tiempo que el debut de la enfermedad en la edad adulta es un subtipo característico, con una incidencia de 4,6/1.000 personas/año en las mujeres y de 3,6/1.000 personas/año en los hombres. En todos los estudios sobre fenotipos de asma la edad de debut es un elemento diferenciador, y la mayoría objetiva que este subtipo de asma tiene un peor pronóstico, con bajas proporciones de remisión y un descenso mayor de la función pulmonar. Los estudios en modelos animales sugieren que con el incremento de la edad coinciden cambios en las respuestas inmunes innata y adaptativa, un fenómeno denominado inmunosenescencia, que juega un papel importante en el aumento de la susceptibilidad a las infecciones y en el aumento de las enfermedades autoinmunes y tumorales. También existe una fisiopatología diferente entre el asma de debut en el adulto y el asma de larga duración, aquella que comienza en la juventud y persiste en la madurez. Aunque la causa del asma a cualquier edad es desconocida, en el desarrollo de la enfermedad en el adulto se han reconocido una serie de factores de riesgo, como son las infecciones del tracto respiratorio, las hormonas femeninas, la obesidad, factores psicológicos, la exposición al aire contaminado y la exposición laboral.

Introducción

El asma es una enfermedad heterogénea en que la edad a la que se manifiestan los primeros síntomas juega un papel importante, reconociéndose desde hace tiempo que el debut de la enfermedad en la edad adulta es un subtipo característico. En 1940, Rackemann1 distinguió el asma “extrínseca”, o asma alérgica, del asma “intrínseca”, o asma no alérgica, y destacó que los pacientes con asma intrínseca tenían un comienzo más tardío y un curso de la enfermedad más grave que los pacientes con asma alérgica. Los términos extrínseca e intrínseca fueron reemplazados en 2001 por alérgica y no alérgica2, y en 2004 se sugirió diferenciar el asma basándose en la edad de debut (temprana versus tardía) y la presencia o no de eosinofilia3,4.

Los primeros estudios ya sugieren que el asma de debut en el adulto es más grave que el asma de debut en la infancia, tiene peor respuesta al tratamiento y se asocia con un descenso acelerado de la función pulmonar5. Además, existen diferencias en cuanto a la remisión de la enfermedad; así, el asma que debuta en la infancia remite en más de dos tercios de los pacientes6,7, mientras que la que debuta en la edad adulta lo hace en cifras mucho más bajas8.

El conocimiento acerca del curso clínico y pronóstico del asma que se inicia en el adulto y sus determinantes son importantes por varias razones. Para el paciente, es importante conocer la probabilidad de remisión o persistencia, ya que así podrá ajustar sus planes de vida. Para los médicos, conocer los factores de riesgo puede servir para identificar factores tratables con un beneficio para el curso de la enfermedad9. Para los investigadores, la identificación de los determinantes del curso del asma puede ayudar a comprender la etiología de la enfermedad. Finalmente, a los responsables de salud les permitirá elaborar planes más precisos del gasto de la enfermedad.

Epidemiología del asma de debut en el adulto

Se considera asma de debut en el adulto cuando los síntomas se presentan por primera vez en la edad adulta. Existen varias definiciones en la literatura, y la edad en la que se establece el inicio de la enfermedad va desde los 12 años3 hasta después de los 6510. Durante los últimos veinte años la prevalencia de asma ha incrementado un 38%, en paralelo con un similar incremento de síntomas asma-like y de rinitis alérgica11. Aunque se ha estudiado más extensamente la prevalencia de la enfermedad en niños, la mayoría de los estudios confirman un incremento real también en los adultos.

En la revisión llevada a cabo por Eagan et al.12, los autores sintetizan los hallazgos de los principales estudios de poblaciones sobre la incidencia del asma del adulto, encontrándose una incidencia de 4,6/1.000 personas/año en las mujeres y de 3,6/1.000 personas/año en los hombres. Cuando solo se incluyó la estimación de los estudios de cohortes en la población general, la incidencia fue más alta, de 5,9 y 4,4/1.000 personas/año, respectivamente.

En los pocos estudios que permitieron una estimación de la incidencia de asma en personas mayores de 50 años, se observó una tendencia de aumento de la enfermedad con la edad. Se piensa que esto puede explicarse, en parte, por un error de clasificación con la EPOC o por una subestimación previa de la incidencia de asma del adulto.

En mayores de 65 años se estima una incidencia de 103/100.000 personas/año. Asimismo, dos terceras partes de las muertes por asma ocurren en esta franja de edad13, por lo que, debido a la baja remisión de la enfermedad, la prevalencia de asma en esta franja de edad es del 10%14.

Perfil clínico y pronóstico del asma del adulto

En todos los estudios sobre fenotipos de asma, la edad de comienzo de la enfermedad se objetiva como elemento pronóstico y clínico diferenciador15. La mayoría de los estudios de asma con debut en la infancia muestran que los niños con atopia y una historia de sibilancias después de los tres años tienen un factor de riesgo para presentar una función pulmonar disminuida16, y si esto se combina además con exposición a contaminación ambiental, el riesgo de persistencia aumenta17,18.

Numerosas publicaciones coinciden en que el curso clínico del asma con debut en el adulto ha sido menos estudiado. Sin embargo, la limitada literatura disponible indica un peor pronóstico, con bajas proporciones de remisión y un descenso mayor de la función pulmonar7. Además, estudios transversales demuestran que los pacientes tienen menor proporción de atopia19,20 y mayor obstrucción del flujo aéreo21,22.

Hay que tener en cuenta que el asma que debuta en el adulto es por sí misma una enfermedad heterogénea que se halla en diferentes fenotipos, como el asma con inflamación eosinofílica persistente23, el asma en mujeres obesas4 y el asma ocupacional (AO)24. En todas ellas, un determinante importante en el pronóstico de la enfermedad es la función pulmonar, y se sabe que estos pacientes tienen una mayor disminución de la misma en comparación con adultos sanos25, siendo mayor aún cuando el comienzo del asma es en la edad adulta26,27.

A pesar de la importancia de los factores pronósticos en el asma de debut en el adulto, el número de estudios longitudinales es limitado28. En un estudio finlandés de diagnóstico de la enfermedad en la edad adulta29, el 76% de los pacientes tenían mal control después de diez años de seguimiento. Asimismo, un estudio de revisión30 indicaba que en el seguimiento de cinco años de este tipo de asma el pronóstico no es favorable, encontrándose en la mitad de los casos una clasificación moderada o grave de la enfermedad y tan solo una proporción del 5% de remisión.

Impacto en la inflamación de la vía aérea con la edad

Estudios en modelos animales sugieren que con el incremento de la edad aparecen importantes cambios en la respuesta inmune innata y adaptativa, un fenómeno denominado inmunosenescencia31. La inmunosenescencia juega un papel importante en el aumento de la susceptibilidad a las infecciones y en el aumento de las enfermedades autoinmunes y tumorales.

Muchos aspectos de la función inmune disminuyen con la edad, mientras que otros se vuelven más activos. La explicación principal se basa en los desequilibrios entre las subpoblaciones de linfocitos (descenso de los linfocitos naive y aumento de los linfocitos con memoria con acumulación de telómeros acortados); involución del timo, con descenso de nuevas generaciones de células T; disfunciones de las células hematopoyéticas y defectos en la apoptosis de las células y en la función mitocondrial32. Como consecuencia de este sistema inmunosenescente, se produce un deterioro en las interacciones entre la respuesta inmune innata y la adaptativa33 (Tabla 1).

Tabla 1.
Resumen de las características principales de la inmunosenescencia

Neutrófilos

↓ fagocitosis ↑ síntesis de ERO

NK

↑ número ↓ citotoxicidad

NKT

↓número ↓proliferación

Monocitos/Macrófagos

↓ fagocitosis ↓ secreción de citocinas y quimiocinas ↓ síntesis de NO y superóxidos

Eosinófilos

↓ degranulación ↓ producción de superóxidos

Células dendríticas

↓ fagocitosis y pinocitosis ↑ producción de IL-6 y TNF-α ↓ expresión y función de TLR

Linfocitos T

↓ respuesta y proliferación ↓ expresión de CD28

Acumulación de células T CD8+CD28+

↓ diversidad de TCR ↓ transducción de señales

Linfocitos B

Síntesis de anticuerpos de baja afinidad

↑ expansión oligoclonal ↓ expresión de CMH II en la superficie

ERO: especies reactivas de oxígeno (ingl. ROS); NK: natural killer; NO: óxido nítrico.

Algunas de estas alteraciones pueden tener implicaciones en los síntomas de asma de larga evolución y asma del adulto, así como en las agudizaciones de la enfermedad (Figura 1).

Figura 1.
Efecto de la inmunosenescencia en el asma

Los defectos específicos en la enfermedad pueden ser los siguientes34:

  • Defectos en el aclaramiento mucociliar.
  • Cambios en los neutrófilos de la vía aérea.
  • Alteración en el número y función de los eosinófilos y mastocitos.
  • Alteraciones en la presentación del antígeno y descenso en la respuesta de anticuerpos específicos, con aumento del riesgo de infecciones.
  • Cambio en el perfil de citoquinas hacia TH2.

Además de estos cambios en el sistema inmune, hay que tener en cuenta el descenso progresivo de la función pulmonar, un incremento del atrapamiento aéreo y la reducción de la compliance, lo que causa un aumento del trabajo respiratorio35.

Factores de desarrollo de asma en la edad adulta

Hay una fisiopatología diferente entre el asma que comienza en el adulto y el asma de larga duración que comienza en la juventud y persiste en la madurez. En el primer caso, la genética, las alergias y la inflamación TH2 están presentes, mientras que en el segundo caso otras condiciones, como la epigenética, el estrés oxidativo o el acortamiento de telómeros, así como la inflamación TH1 y neutrofílica, pueden ser más determinantes. Aunque la causa de la enfermedad a cualquier edad es desconocida, en el desarrollo del asma de debut en la edad adulta se han reconocido una serie de factores de riesgo que expondremos a continuación.

INFECCIONES DEL TRACTO RESPIRATORIO

La descripción original de Rackemann1 sobre el asma intrínseca especulaba que esta ocurre en “inocentes espectadores no atópicos”, que pueden tener sutiles diferencias inmunes que permiten que una infección inocua provoque daño en la vía aérea, estableciendo así un círculo vicioso de comienzo de inflamación que desencadena la enfermedad.

Las infecciones respiratorias pueden tener una influencia significativa en muchos aspectos del asma, con consecuencias histopatológicas y clínicas, como la obstrucción reversible al flujo aéreo y la sensibilización alérgica. La interacción entre infecciones respiratorias virales y la sensibilización alérgica no está claramente establecida, y se sabe que aunque pacientes no atópicos no producen inmunoglobulina E (IgE) específica, pueden tener niveles de IgE total elevados36 (Figura 2).

Figura 2.
Efecto de las infecciones en el asma

Existen, además, mecanismos plausibles por los cuales las infecciones respiratorias contribuyen a la inducción del asma, pudiendo causar daño epitelial e inflamación en la vía aérea e iniciar la respuesta inmune que realzará dicha inflamación.

Continuando con la premisa de Rackemann, hay un número de observaciones con interés. La colonización por estafilococo aureus ocurre en algunos pacientes con sensibilización a la aspirina, presentando producción local de IgE específica a enterotoxina del estafilococo y marcadores de inflamación local eosinofílica en los pólipos nasales37. Además, estos niveles de IgE específica se asocian significativamente con la gravedad del asma, sugiriendo indirectamente un papel en la etiopatogenia de la enfermedad38.

Se ha escrito mucho sobre si la infección respiratoria por Chlamydia pneumoniae puede iniciar la inflamación alérgica o contribuir a ella. Por un lado, se ha observado que con títulos altos de este germen la sensibilización es menos probable, sugiriendo que infecciones leves provocan el desarrollo de inflamación TH2. Además, en estudios con ratones sensibilizados al germen se ha observado mayor inflamación eosinofílica ante la provocación con este antígeno si además estaban previamente inoculados con rinovirus39. Estos hallazgos sugieren que infecciones respiratorias pueden destacar la respuesta inflamatoria subyacente.

En el caso del Mycoplasma pneumoniae, no solo está presente en las exacerbaciones de asma, sino que también puede llevar a infección crónica. Y existe evidencia de debut de la enfermedad un mes después de la infección40.

En cuanto a los virus, el rinovirus se detecta en pacientes con asma y su presencia se asocia a enfermedad más grave41. Se ha involucrado al adenovirus con una peor respuesta a los corticoides inhalados, debido a que se ha objetivado en modelos animales que la respuesta de los eosinófilos a los corticoides está reducida en sujetos con infección latente.

Los resultados de un gran estudio de incidencia, que incluía un seguimiento de 581.000 personas/año, muestran que infecciones respiratorias del tracto respiratorio inferior y superior fueron determinantes para el debut de asma a los 12 meses de las mismas. En este estudio, se observó además una asociación con la presencia previa de bronquitis aguda y neumonía, así como de resfriado común, sinusitis y otitis42.

HORMONAS FEMENINAS

El ambiente hormonal femenino tiene que ver en la incidencia de asma desde la infancia. En la edad adulta, las influencias hormonales endógenas y exógenas juegan un papel en la génesis del debut del asma. Considerados en conjunto, los efectos inmunológicos de los estrógenos producen un aumento de la respuesta inflamatoria de la vía aérea, particularmente en presencia de alérgenos. Este hallazgo está en contraste con los efectos relajantes de los estrógenos sobre la respuesta de la vía aérea y sugieren un efecto dicotómico de los estrógenos en el asma.

Algunos estudios sugieren la interferencia de la pubertad en la prevalencia, gravedad, remisión e incidencia del asma43. Durante la infancia, los niños (a diferencia de las niñas) tienen mayor prevalencia del asma, atribuida en parte al menor tamaño de la vía aérea respecto al volumen pulmonar. Sin embargo, en la pubertad y en el adulto joven la prevalencia del asma es mayor en las mujeres, objetivándose que estas diferencias son atribuibles a un aumento en la incidencia de esta enfermedad en el sexo femenino más que a un descenso en la incidencia en los hombres44.

Se ha observado que la edad de la menarquia influye sobre el riesgo de asma y algunos estudios indican que la menarquia temprana predice un aumento de la incidencia de la enfermedad en adultas jóvenes45.

El mayor riesgo de asma en las mujeres conlleva necesariamente el estudio de los diferentes tiempos hormonales de la mujer. Así, en una revisión46 en la que se incluyeron 64 estudios con 554.293 participantes, se objetivó que, comparada con la edad típica de la menarquia (11-13 años), la menarquia precoz (<11 años) se asociaba con un aumento de debut de asma (OR1,49, 95%IC:1,14-1,94), mientras que la menarquia tardía se asocia con el riesgo de aumento de enfermedad pero no de debut de la misma47. Se ha sugerido que el debut tardío de asma podría estar desencadenado por un cambio en la inflamación sistémica, como sucede, por ejemplo, en la menopausia48. La inflamación en la vía aérea en las mujeres después de la menopausia parece ser diferente de la de los pacientes con asma de debut en edad temprana, estando caracterizada sobre todo por peor respuesta a los corticoides y agudizaciones más graves y frecuentes49. Sin embargo, existen estudios contradictorios en mujeres antes y después de la menopausia. Así, en un estudio llevado a cabo en enfermeras (NHS) se encontró un riesgo bajo de asma en mujeres después de la menopausia que no habían recibido terapia hormonal50. En contraste, en otro estudio de seguimiento se encontró que las mujeres con menopausia tenían más asma y síntomas respiratorios, además de función pulmonar más baja que las mujeres con menstruación51. En correlación con este último estudio, con el objetivo de averiguar si la incidencia de asma y síntomas respiratorios se presentaba en mayor número en la menopausia, se analizaron los datos de un estudio poblacional de seguimiento del norte de Europa52, encontrándose un aumento de debut de asma en la premenopausia y en la menopausia temprana y tardía respecto a las mujeres sin menopausia.

Por último, en relación con la terapia hormonal sustitutiva, en un gran estudio de seguimiento en Francia, que incluía 569 casos incidentes de asma sobre 495.448 personas/año, el uso de estrógenos al final del tratamiento se asoció significativamente con un aumento de riesgo de debut de asma en las mujeres, siendo mayor este aumento del riesgo en mujeres con enfermedad alérgica previa y nunca fumadoras53.

OBESIDAD

La obesidad es un factor de riesgo para desarrollar asma, tanto en hombres como en mujeres. Existen diferentes formas en las que la obesidad afecta al asma. El debut temprano de asma no se desarrolla generalmente después de la obesidad, pero el curso clínico de la enfermedad se complica por la misma. En cambio, el debut tardío de asma se desarrolla a menudo después de la obesidad. Algunos estudios apuntan que en el primer caso, a mayor ganancia de peso mayor gravedad del asma, y en el segundo caso la asociación entre obesidad y aumento de gravedad es más probable que sea de causa (obesidad) y efecto (gravedad)54. Ambas formas se caracterizan por incremento de la gravedad con el aumento de peso y alto uso de recursos sanitarios a pesar de tomar altas dosis de corticoidesinhalados (CI), lo que sugiere insensibilidad a los mismos55. En general, los pacientes obesos con debut tardío son menos atópicos, tienen menos hiperrespuesta bronquial (HRB), menos obstrucción de la vía aérea, menos agudizaciones y niveles de óxido nítrico (NO) exhalados más bajos56.

Numerosos estudios epidemiológicos transversales han mostrado un riesgo relativo de desarrollar asma en obesos (OR: desde 1,0 (no efecto) a 3,0), y algunos de ellos muestran mayor riesgo en mujeres. Se trata de estudios con gran número de sujetos; sin embargo, el diseño de los trabajos no permite establecer causalidad. Los estudios prospectivos, aunque presentan heterogeneidad en la magnitud y significado, aportan mayor claridad. Beuther y Sutherland57, en un metaanálisis en el que tratan de evaluar la relación entre categorías de índice de masa corporal (IMC) e incidencia de asma en adultos, así como el impacto del género sobre esta relación, encuentran que el riesgo en conjunto aumenta un 50%. Los hallazgos demuestran una clara relación dosis-respuesta entre IMC y asma, y parece que no hay diferencias en cuanto al género. En otro estudio se constata que esta asociación es mayor en sujetos no alérgicos58.

Los mecanismos patogénicos que subyacen son complejos: efectos en el parénquima pulmonar, inflamación sistémica, efectos de la adipokina, comorbilidades asociadas, papel de las hormonas femeninas…Sin embargo, su correcta comprensión podría conducir al desarrollo de estrategias terapéuticas en este grupo de pacientes (Tabla 2).

Tabla 2.
Posibles mecanismos relacionados con la obesidad y el asma

Efectos de la obesidad sobre la mecánica pulmonar

↓CRF
↓VT
Cierre de la vía aérea

Inflamación sistémica

Citocinas (IL-6, TNF-α)
Quimiocinas
ERO
RFA
Otros (VEGF)

Hormonas reguladoras de energía

Leptina
Adiponectina
Visfatina

Comorbilidades

Dislipemia
ERGE
TRS
DM-2
HTA

Etiologías comunes

Condiciones intrauterinas
Genética
Exposición
Factores dietéticos

CRF: capacidad residual funcional; VT: volumen tidal; ERO: especies reactivas de oxígeno; RFA: reactantes de fase aguda; VEGF: vascular-endothelial growth factor; ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico; TRS: trastornos respiratorios del sueño; DM-2: diabetes mellitus de tipo 2; HTA: hipertensión arterial.

FACTORES PSICOLÓGICOS

El estrés puede modular y activar procesos inflamatorios, a través de la liberación de hormonas y neuropéptidos que interaccionan con células inmunes, y cambiar la respuesta antibacteriana TH1 hacia una respuesta TH2. La asociación entre eventos que provocan estrés en la vida y un aumento de riesgo de asma ha sido estudiada en varios trabajos retrospectivos y algunos prospectivos. En un gran estudio prospectivo de 16.881 sujetos de 20-54 años que desarrollaron asma durante el seguimiento se encontró una asociación significativa entre debut de asma y problemas matrimoniales, divorcio, enfermedad de un familiar y conflictos con un jefe en el trabajo59.

En otro estudio entre civiles de 50-69 años en la guerra de Kuwait, durante un seguimiento de trece años y ajustado por estatus socioeconómico, tabaquismo, IMC y exposición a contaminación por los incendios de petróleo, se observó que el riesgo de debut de asma fue el doble en aquellos sujetos que habían presentado estrés (definido como “miedo a morir”)60.

En cuanto a la asociación de debut de asma en el adulto y enfermedades mentales (DSM-IV), se ha comprobado que existe una relación clara, siendo más frecuente si la enfermedad mental debuta precozmente61 (Tabla 3).

Tabla 3.
Asociación entre el debut de asma en el adulto y las enfermedades mentales

OR

(95% C.I.)

Trastorno bipolar

1,8

1,3-2,5

Trastorno de pánico

1,4

1,0-2,0

Trastorno de estrés postraumático

1,5

1,1-1,9

Trastornos de la conducta alimentaria

1,8

1,2-2,9

Abuso de alcohol

1,5

1,1-2,0

EXPOSICIÓN A AIRE CONTAMINADO

La exposición a la mezcla de contaminantes emitidos por el tráfico es la más relevante sobre la salud, pero es difícil de medir. La exposición se estima por la distancia entre la vivienda y las carreteras (150-300m) y la medida del material particulado de 10 micras (PM10).

La evidencia científica sobre el efecto del aire contaminado en el debut del asma se encuentra sobre todo en estudios en la infancia, donde está demostrado que la exposición al humo del tráfico se asocia con un aumento en la incidencia y prevalencia de la enfermedad62,63. Existe un menor número de estudios sobre este efecto en la edad adulta, con datos incongruentes en algunos casos, debido a variables modificadoras en los mismos. En un estudio en Taiwán, en el que participaron 23.551 sujetos de 26-50 años, se observó que en el adulto la exposición a material particulado PM10, procedente sobre todo del tráfico, tenía un mayor efecto sobre el debut tardío del asma que sobre el debut temprano64.

En el interesante editorial de Cruz et al.65, los autores plantean los mecanismos por los cuales la contaminación ambiental puede causar y agravar el asma, como son los mecanismos irritativos, la inflamación neutrofílica y la producción de linfocitos TH17, además de cambios epigenéticos.

EXPOSICIÓN LABORAL

La importancia de la exposición ocupacional como factor de riesgo para el debut del asma en el adulto está bien establecida. Se estima que el riesgo poblacional atribuible a la exposición laboral va del 10% al 25%, con una incidencia anual de 250-300 casos por cada millón de habitantes24. El nivel de exposición a un agente ocupacional causante de AO es el principal determinante del riesgo de desarrollar dicha enfermedad.

Torén et al.66, en un estudio de incidencia de asma entre adultos de 16-75 años del oeste de Suecia, determinaron que la exposición ocupacional y el género femenino se asociaron con un mayor riesgo de asma.

CONCLUSIONES

El asma de debut en el adulto tiene unas implicaciones en el curso clínico y pronóstico de la enfermedad. Dada la importancia que puede tener la prevención de estos factores de riesgo, se necesitan más estudios para el conocimiento de los mismos.

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