Tratamiento del asma. Preeclampsia. Tabaquismo. Parto pretérmino. Parto prematuro. Bajo peso del recién nacido. Control del asma. Bronquiolitis del recién nacido El tratamiento del asma durante el embarazo tiene el mismo objetivo y se guía, en general, por los mismos escalones terapéuticos que indican las guías actuales para manejo del asma. El tratamiento ajustado a la gravedad y en las dosis más bajas posibles para conseguir el control del asma es claramente beneficioso frente a los riesgos potenciales del uso de los fármacos habituales durante el embarazo112. Se han venido publicando sucesivos estudios que refuerzan la importancia y necesidad de conseguir el control del asma durante el embarazo, incluyendo el cese del tabaquismo, con el fin de evitar el parto a pretérmino, la preeclampsia y el bajo peso del recién nacido entre otras complicaciones para la madre y el recién nacido66.
Además, J. Mattes et al.111 han visto como el adecuado control del asma durante el embarazo puede ejercer un efecto protector frente a la bronquiolitis durante el periodo neonatal.
Seguridad. Fármacos. Tratamiento del asma. Beta adrenérgicos. LABA. Broncodilatadores β2 adrenérgicos. Los β2 adrenérgicos de acción corta (SABA) como Terbutalina y Salbutamol, y los β2 adrenérgicos de acción larga (LABA) Formoterol y Salmeterol son broncodilatadores que juegan un papel crucial para controlar el asma.
β2 adrenérgicos de acción corta (SABA): Aunque los SABAS son utilizados como tocolíticos, si se indican en dosis terapéuticas y por vía inhalada no actúan sobre las contracciones del útero y su uso es seguro durante el embarazo. Aunque en estudios previos de casos y controles se describieron efectos adversos durante el embarazo en relación con su uso; defectos cardiacos (OR 2,20; 95% CI 1,05-4,61), atresis esofágica (OR 2,39; 95% CI 1,23-4,66), onfalocele (OR 4,13;95% CI 1,42-11,95), (Lin et l. 2009)224 y labio leporino (OR 1,77; 95% CI 1,08-2,88) (Lin et al. 2012)225, posteriormente en nuevas publicaciones se ha visto que su uso es seguro durante la gestación. En un estudio de 2011 retrospectivo basado en los amplios registros canadienses recogidos entre el 1 de enero de 1990 y el 31 de diciembre de 2002, Eltonsy et al.113 estudiaron las malformaciones aparecidas en 7.182 embarazos de mujeres que habían usado SABA durante el primer trimestre. De ellas, 3.420 (26,1%) habían usado < 3 dosis por semana, 2.012 (16%) habían inhalado > 3 y un máximo de 10 dosis por semana y 1.660 (12,7% llegaron a tomar > 10 dosis por semana. Los autores no encontraron incremento del riesgo entre el uso de SABA durante el primer trimetres del embarazo y la aparición de malformaciones congénitas de cualquier tipo (OR1.04;95% CI:0.92-1.17) o malformaciones graves 0.93 (95% CI: 0.80-1.08). Cuando analizaron la relación entre todo tipo de malformaciones y la frecuencia del uso de dosis de SABA/semana, tampoco encontraron incremento del riesgo en ninguno de los grupos. Este estudio confirma que el uso de los SABA, incluso a dosis elevadas de más de 10 dosis a la semana, durante el embarazo es seguro. Estos hallazgos se confirmaron posteriormente en un metaanálisis realizado por Murphy et al.226 en 2013. Los SABA son actualmente la medicación de elección para el alivio de los síntomas (medicación de rescate), durante el embarazo.
β2 adrenérgicos de acción larga (LABA): Los LABA (Formoterol y Salmeterol) disponibles desde 1993 tienen un perfil farmacológico y toxicológico similar a los β2 adrenérgicos de acción corta (SABA), con excepción del tiempo de acción, por lo que es esperable que su perfil de seguridad sea semejante. Sin embargo, el uso de los LABA asociados a corticoides inhalados no se consideraba totalmente seguro hasta ahora, tras valorar de manera individual el riesgo potencial frente al beneficio, ya que la evidencia científica disponible sugería que aumentaba significativamente el riesgo de malformaciones cardíacas graves en mujeres que lo usaban durante el primer trimestre del embarazo113. No obstante, en un estudio disponible online desde el 13 de septiembre de 2014 del mismo grupo, valoran el incremento del riesgo fetal de malformaciones congénitas graves en mujeres asmáticas expuestas a LABA durante el primer trimestre de embarazo, comparadas con las tratadas con corticoides en monoterapia. No encontraron diferencias significativas en el incremento del riesgo de aparición de malformaciones congénitas entre el grupo de mujeres tratadas con un LABA en combinación con corticoides inhalados y las que usaron corticoides en monoterapia227.
Los datos de que disponemos de los LABA nos permiten considerarlos como medicación segura durante el embarazo para controlar el asma, siempre y cuando nunca se utilicen en monoterapia113, 114, 115, 116, 117,118.
Seguridad. Fármacos. Tratamiento del asma. Corticoides inhalados. Corticoides LABA. Budesonida. Beclometasona. Fluticasona. Montelukast Corticoides inhalados. Son el fármaco antiinflamatorio más importante en el tratamiento del asma. El uso de corticoides inhalados (CI) durante el embarazo es generalmente seguro y los riesgos asociados a su subdosificación o a la falta de adherencia a su prescripción son mayores que los daños potenciales de su uso para la madre y el feto. En las últimas décadas, todos los estudios prospectivos y retrospectivos publicados demuestran que su uso a dosis medias y bajas es seguro, y que no interfieren con el desarrollo fetal, incluyendo la función adrenal del feto y, además, previenen las exacerbaciones58, 115, 118.
La budesonida ha sido el corticoide inhalado cuya seguridad ha sido más estudiada durante el embarazo119, seguido del dipropionato de beclometasona, demostrando reiteradamente su seguridad120.
Junto a los anteriores, la fluticasona, también han demostrado su seguridad en importantes estudios prospectivos y observacionales121, 122 y son recomendados por el panel del expertos en asma y embarazo. Todos ellos coinciden en que el potencial riesgo de su uso durante la gestación es mucho menor comparado con el beneficio de usarlos.
No obstante, no quedaba totalmente demostrado que los corticoides a dosis altas fueran totalmente seguros como sugería un estudio en 4.561 embarazos en mujeres asmáticas123. Los autores observaron que no había un riesgo significativo de malformaciones graves después del uso de ⊇ 1.000 μg/día de dipropionato de bleclometasona o dosis equivalentes. Una malformación fue definida como aquella que pone en peligro la vida del recién nacido o causa una alteración estética grave y al menos una hospitalización en el primer año de vida. Los análisis se ajustaron por factores de confusión como otras medicaciones teratogénicas, tabaco, alcohol u otras condiciones médicas. Pero señalaban los autores que a la vista de los resultados y las flaquezas era indispensable que se realizaran más estudios en embarazadas con dosis altas de CI que confirmaran o descartaran la seguridad de su uso en esta circunstancia. Posteriormente apareció un estudio valorando el efecto de altas dosis de corticoides inhalados durante el primer trimestre124. Estudiaron 13.280 asmáticas embarazadas, revelando que cuando se usaban altas dosis de CI (definidos como se expuso anteriormente), había un aumento del riesgo de que el recién nacido presentara una malformación, comparado con la mujeres que habían recibido dosis bajas de CI (OR ajustada 1.63; 95% CI 1.02-2.60).
Hasta hace poco, el uso de dosis altas de CI no se considerba totalmente seguro124, por lo que se aconsejaba que debía intentarse el control del asma con dosis medias y bajas asociadas a salmeterol o formoterol, o montelukast. No obstante si era preciso, se recomendaba usar dosis altas de CI asociados a LABA, antes que perder el control del asma.
Esto ha cambiado recientemente a raíz del estudio accesible online desde el 13 de septiembre de 2014227. En él comparan el incremento de riesgo fetal de malformaciones congénitas graves en mujeres asmáticas expuestas a LABA en combinación con corticoides inhalados a dosis medias (n=305 ) o bajas (n=643) durante el primer trimestre del embarazo, frente a las tratadas con corticoides a dosis altas (n=156) en monoterapia. No encontraron diferencias significativas en el incremento del riesgo de aparición de malformaciones congénitas, entre el grupo de mujeres que fueron tratadas con un LABA en combinación con corticoides inhalados (a dosis medias o bajas) y las que usaron corticoides a dosis altas en monoterapia. Además este resultado fue congruente dentro de los subgrupos realizados de asma moderada (n=948) y grave (n=354). Esto avala la seguridad del feto cuando se usa una combinación de LABA con CI o dosis altas de corticoides inhalados, dando así apoyo a los clínicos para mantener el asma controlada siguiendo los escalones de tratamiento en las guías nacionales o internacionales vigentes. Así mismo permite alentar a las mujeres asmáticas con mayor fuerza a mantener su tratamiento durante el embarazo.
Seguridad. Fármacos. Tratamiento del asma. Anticolinérgicos. Ipratropio. Tioptropio. Broncodilatadores Anticolinérgicos inhalados (LAMA). El bromuro de ipratropio está considerado en cuanto a la seguridad de uso en el embarazo como evidencia B por la FDA. En relación al bromuro de tiotropio, próximamente va ser aceptada su indicación para el tratamiento del asma, pero no se dispone de estudios sobre su uso en el embarazo. No obstante, su baja absorción sistémica podría ser una ventaja en el embarazo. Está clasificado dentro de la categoría de evidencia C de riesgo en el embarazo. Los estudios de toxicidad por inhalación en animales no mostraron efectos teratogénicos significativos. No se han realizado estudios controlados durante la gestación que permitan descartar efectos tóxicos. Por este motivo, se recomienda su uso en el embarazo cuando los efectos beneficiosos para la madre compensen los potenciales efectos tóxicos para el feto. Se desconoce su efecto durante el parto.
Seguridad. Fármacos. Tratamiento del asma. Antileucotrienos. Montelukast Antileucotrienos. No se ha demostrado acción teratogénica o mutagénica del montelukast en todos los estudios preclínicos realizados. En recientes estudios clínicos en que se inicia o se mantiene desde el primer trimestre, no se ha visto un incremento de malformaciones con respecto al grupo control125. No obstante, en otros estudios realizados en asmáticas embarazadas, sí se vio un pequeño aumento de malformaciones con respecto al grupo control 126,127.
Basándose en la experiencia actual montelukast o Zafirlukast debería de ser usado, si es necesario, para conseguir el control del asma y preferentemente frente a Zileuton, menos estudiado.
Seguridad. Fármacos. Tratamiento del asma. Omalizumab. Salud fetal. Malformación fetal Omalizumab. Los estudios en animales usando dosis 12 veces superiores a los 75 mg/kg no provocaron toxicidad materna, embriotoxicidad o teratogenicidad cuando se administró durante toda la organogénesis y no provocó efectos adversos sobre el crecimiento fetal o neonatal cuando se administró durante la fase final de la gestación, parto y lactancia.
Con respecto a estudios en humanos, en el momento de redactar este capítulo, solo existe en marcha un estudio en EE.UU prospectivo y observacional (EXPECT)128 en que se reclutan asmáticas embarazadas en tratamiento con omalizumab al menos desde las 8 semanas previas al inicio de la gestación o en cualquier momento desde el inicio del embarazo. El reclutamiento es voluntario e iniciado por la propia mujer que cumple los criterios de inclusión antes mencionados. El objetivo está en reclutar 250 mujeres cuyos datos son recogidos vía telefónica por las propias mujeres y sus cuidadores sanitarios en el momento de la inclusión, en cada trimestre y en el momento del parto. Posteriormente, se hace el seguimiento del recién nacido al mes y a los 12 meses. Por encima de los 18 meses, si han tenido lactancia materna. Los resultados provisionales, a fecha de 8 de julio de 2011 con 115 mujeres, se presentaron en el Congreso de la American Thoracic Society en San Francisco en mayo de 2012 y, posteriormente, publicados como abstract128. Todas la mujeres incluidas, excepto dos, recibieron omalizumab durante el primer trimestre de embarazo. Se conocen los datos de 128 pacientes. Hubo 8 abortos espontáneos, y un parto con feto muerto. De los 121 nacidos, 19 (16%) lo hicieron a pretérmino, (edad gestacional < 37 semanas) y el resto a término. Entre los que lo hicieron a término, 7 (7%) tenían bajo peso al nacer (< 2,5 kg). Hubo 5 malformaciones entre los nacidos a término, mastocitosis cutánea, foramen ovale abierto, hemangioma, hipospadias y dilatación de la pelvis renal bilateral. Estos resultados hallados en el estudio EXPECT son equivalentes a los encontrados en la literatura en mujeres con asma moderada o grave. Es necesario conocer los resultados finales cuando se alcance el número de mujeres previsto inicialmente para tener datos sobre la seguridad en el uso del omalizumab durante el embarazo aunque hasta ahora son positivos a su seguridad128. Se desconoce si se excreta por la leche materna.
Seguridad. Fármacos. Tratamiento del asma. Corticoides. Corticoides orales. Labio leporino. Parto pretérmino. Bajo peso del recién nacido. Preeclampsia Corticoides sistémicos. Para las asmáticas embarazadas, al igual que para las que no lo están, los corticoides sistémicos deben ser indicados sólo para las crisis agudas o, como último recurso, en caso de asma grave de control difícil, y siempre asociados a corticoides inhalados con a sin LABA69.
Son bien sabidos los efectos de los corticoides sistémicos durante el embarazo con una relación dosis respuesta62,129 como el parto a pretérmino 129,130,131, bajo peso al nacer129, 132 y preeclamsia133,134. En un meta análisis de casos y controles, la exposición de la embarazada a corticoides orales se relacionó con el aumento del riesgo de la aparición del labio leporino, con o sin paladar hendido, en el recién nacido135.
Seguridad. Fármacos. Tratamiento del asma. Corticoides. Corticoides orales. Malformaciones congénitas. Salud fetal. Labio leporino Pero este riesgo no se confirmó en un estudio reciente con 51.973 mujeres que habían usado corticoides (orales, inhalados, nasales y cutáneos), durante el primer trimestre entre enero de 1996 y septiembre 2008, y en el que no se encontró una asociación entre su uso y malformaciones congénitas como el labio leporino con o sin paladar hendido136.
En un estudio reciente (2014) de 83.043 mujeres primíparas entre 1999 y 2009 realizado en el norte de Dinamarca137 usando los registros del sistema nacional de salud, se recabó información de las prescripciones de corticoides sistémicos y las malformaciones congénitas aparecidas en las mujeres que los tomaron. Se identificaron 1.449 mujeres embarazadas (1,7%) que habían sido tratadas con corticoides inhalados u orales entre 30 días antes de la concepción y durante el primer trimestre. La aparición de labio leporino con o sin paladar hendido apareció sólo en 1 caso (0,08%) de las que habían usado corticoides y en 124 (0,2%) de las que no lo habían tomado, odds ratio (OR) 0,47 (95% de intervalo de confianza (CI): 0,07-3,34). La prevalencia de OR para el número de malformaciones fue 1.2 (95% CI: 0,79-1,32). En este estudio no se encontró evidencia de ninguna asociación entre el uso de los cortico esteroides en el primer trimestre del embarazo y el riesgo de malformaciones congénitas en los recién nacidos.
Confirmando un estudio previo comentado anteriormente136,el uso de los corticoides sistémicos, si se siguen las guías para su indicación y dosificación, y una vez valorado el beneficio-riesgo para conseguir el control del asma de la embarazada, se observa que los riesgos potenciales conocidos, son muy inferiores a los beneficios.
Seguridad. Fármacos. Tratamiento del asma. Teoflina. Malformaciones Teofilina. Los estudios experimentales realizados en animales señalan que a dosis altas la teofilina produce malformaciones. Pero tanto en los estudios en animales como en humanos, es una medicación segura durante el embarazo si se mantienen los niveles en plasma entre 5 y 12 mcg/ml durante la gestación. El principal problema con esta medicación en mujeres embarazadas son los efectos secundarios digestivos120, 138.
Seguridad. Farmacos. Tratamiento del asma.Inmunoperapia. Inmunoterapia sublingual Inmunoterapia. Un estudio reciente del uso de la inmunoterapia sublingual para ácaros o una mezcla de cinco alérgenos, en 185 pacientes embarazadas, confirma los resultados de otro de 1993, de que es seguro el uso de esta terapia durante el embarazo al igual que previamente se había demostrado segura la subcutánea106. Es recomendable no iniciarlas durante el embarazo.
Control del asma. Función pulmonar. Aborto. Exacerbaciones Los datos de los que actualmente disponemos, y anteriormente expuestos, sugieren que mejorar el control del asma durante el embarazo tiene un impacto importante en la salud de la madre y el feto/recién nacido, ya que se disminuye hasta un 60% el riesgo de perder el control. Por ello, deben seguirse las guías de asma actualmente disponibles para el uso de la medicación que se considera segura (Tabla VI), con alguna pequeña variación en los escalones de tratamiento139 (Tabla VII).
Tabla VI. Categoría del riesgo de los fármacos usados durante el embarazo según FDA.
Tabla VII. Escalones recomendados para el tratamiento mantenimiento del asma durante el embarazo.