Soto Campos JG. Rev Asma. 2016;1(3):69-81
Asma. Los monoclonales que vienen
Autor
José Gregorio Soto Campos
FEA de Neumología. Unidad de Gestión Clínica de Neumología y Alergia. Hospital de Jerez. Jerez, España
Correspondencia
José Gregorio Soto Campos
Unidad de Gestión Clínica de Neumología y Alergia. Hospital de Jerez
C. Sevilla, 42, 1º J. 11402 Jerez de la Frontera (Cádiz), España
E-mail: josesoto@separ.es
Resumen
Los nuevos tratamientos biológicos actúan sobre vías patogénicas muy específicas, y por lo tanto cada vez va a ser más importante determinar el perfil de alteraciones fisiopatológicas predominante en cada paciente para prescribir el tratamiento más adecuado en cada caso. El tratamiento del asma grave alérgica con un anticuerpo monoclonal anti-IgE (omalizumab) ha mostrado ser eficaz en un número elevado de pacientes, y nuevos anticuerpos anti-IgE con mejores propiedades farmacodinámicas están siendo investigados.
Entre las terapias en desarrollo, los medicamentos biológicos dirigidos a bloquear ciertas citoquinas proinflamatorias, como IL-5 (mepolizumab, reslizumab, benralizumab) e IL-13 (lebrikizumab), son los que tienen más visos de ser utilizados clínicamente. Tal vez el bloqueo de más de una vía de citoquinas (como IL-4 e IL-13 con dulipumab) pueda ofrecer una mayor eficacia del tratamiento, junto con una seguridad aceptable.
Introducción
En 2014, el informe GINA estimó en más de 300 millones el número de personas que padecían asma en todo el mundo1. Esta alta prevalencia condiciona unos costes anuales en España próximos a los 1.500 millones de euros2. A pesar de disponer cada vez de mejores fármacos y sistemas de inhalación, todavía resulta difícil conseguir el control en una gran parte de los pacientes con asma. Los resultados de los estudios “Control and Handling of Asthma in Spain” (CHAS)3 y “The International Asthma Patient Insight Research” (INSPIRE)4 estiman en aproximadamente un 70% el porcentaje de asmáticos mal controlados, mientras que el estudio “Measuring Asthma Gina Control” (MAGIC)5, establece que solo un 12,7% de los pacientes en nuestro país puede ser considerado bien controlado, según los criterios definidos en la GINA1. Conseguir el control clínico en los pacientes con asma comporta menor riesgo de futuras complicaciones y mejores expectativas del propio paciente respecto a su enfermedad. En 2009, expertos de la European Respiratory Society y de la American Thoracic Society (ERS/ATS) revisaron las evidencias disponibles sobre el asma grave y discutieron y propusieron definiciones y recomendaciones respecto al manejo y mejor comprensión de su idiosincrasia6. Actualmente se acepta que el asma grave es un estado de la enfermedad heterogéneo, en el que encajan diversas entidades aún no bien establecidas, y que en un futuro próximo posiblemente se identificarán biomarcadores que permitirán concretar fenotipos y terapias específicas más eficaces.
La relativa ineficiencia de los resultados asistenciales respecto al nivel de control del asma y la importancia de las necesidades no cubiertas en los pacientes con asma grave han llevado a desarrollar nuevas terapias basadas en anticuerpos monoclonales que tienen como dianas algunas moléculas con relevancia especial dentro de la cascada inflamatoria de la enfermedad.
Anticuerpos monoclonales y nuevas dianas terapéuticas en asma
Los anticuerpos son proteínas (inmunoglobulinas) producidas por los linfocitos B en respuesta a la estimulación por antígenos. En 1975 se descubrió la posibilidad de fusionar un linfocito B con una célula de mieloma, dando lugar a un hibridoma con capacidad de producir inmunoglobulinas y proliferar indefinidamente. Mediante esta técnica se pudo comenzar a fabricar grandes cantidades de inmunoglobulinas idénticas: los anticuerpos monoclonales (AcMo).
Inicialmente los AcMo eran de origen murino, es decir, procedían de hibridomas de ratón. Posteriormente se emplearon las técnicas de la ingeniería genética, con las que se combinan los genes que codifican la región variable de un anticuerpo de ratón con los que codifican la región constante de un anticuerpo humano y se insertan en células de mieloma, dando lugar a hibridomas que producen anticuerpos monoclonales quiméricos con una Fab murina y una Fc humana, como el infliximab7.
El siguiente paso fue la preparación de anticuerpos monoclonales (AcMo) humanizados mediante la ingeniería de proteínas, transfiriendo las regiones determinantes de la complementariedad de los anticuerpos de ratón a una inmunoglobulina humana.
Actualmente es posible producir AcMo completamente humanos. Para ello se emplean cultivos bacterianos en cuyo ADN se introducen genes que codifican la producción de inmunoglobulinas humanas o se recurre a ratones transgénicos que producen anticuerpos totalmente humanos7. Actualmente la producción de AcMo es el campo que registra un mayor crecimiento dentro de la industria farmacéutica. La nomenclatura empleada en la denominación de estos anticuerpos queda reflejada en la Tabla 1.
Tabla 1.
Nomenclatura de anticuerpos monoclonales
Origen |
Partícula |
Ejemplos |
Murino |
Mo |
Muromomab, ibritumomab |
Quimérico |
Xi |
Abciximab, infliximab |
Humanizado |
Zu |
Omalizumab, palivizumab |
Humano |
U |
Adalimumab |
Actividad, patología o área terapéutica en la que se emplea |
Partícula |
Ejemplos |
Inhibidor de la angiogénesis |
Anib |
Ranibizumab |
Trastornos cardiovasculares |
Ci |
Abciximab, imciromab |
Lesiones inflamatorias |
Les |
Sulesomab |
Inmunomodulador |
Li |
Adalimumab, infliximab, omalizumab |
Tumores |
Tu |
Alemtuzumab, rituximab |
Infecciones virales |
Vi |
Felvizumab, palivizumab |
Próstata |
Pro |
Capromab |
Colon |
Colo |
Edrecolomab |
El mejor conocimiento de la fisiopatología de la inflamación, la hiperreactividad bronquial y la obstrucción ha conducido al desarrollo de nuevas dianas para el tratamiento de la enfermedad. A través de interacciones de células y mediadores, una célula B se convierte en una célula plasmática, que a su vez produce IgE. La IgE se une por la región Fc de su molécula a los receptores FceRI de alta afinidad del mastocito y el basófilo, y de todos es conocido el desarrollo de anticuerpos monoclonales anti-IgE.
En el asma, las vías aéreas están infiltradas con células inflamatorias activadas, particularmente eosinófilos, linfocitos T y células cebadas. En la última década se ha llamado la atención sobre el papel central que las células T tienen en la inmunopatología de la enfermedad. Se han identificado dos tipos de linfocitos T CD4+ según el perfil de citoquinas que pueden producir: los linfocitos Th1 y los Th2, y este segundo subtipo es el que se ha implicado en los mecanismos inmunitarios del asma. Estas células liberan múltiples citoquinas que intervienen de forma crucial en la regulación de la respuesta. Las biopsias de bronquio de pacientes con asma muestran mayor expresión de las interleuquinas IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. De ellas, la IL-4 controla la síntesis de IgE, la cual es potenciada por la IL-13, y esta, en cooperación con la IL-9, estimula el crecimiento de colonias de mastocitos. La IL-5 ejerce su actividad estimulando la producción y la activación de eosinófilos, que en el caso del asma bronquial son célu- las fundamentales en la respuesta inflamatoria. El descubrimiento fundamental que ha dado origen al desarrollo de anticuerpos monoclonales contra determinadas citoquinas implicadas en la fisiopatología del asma radica en la idea de que es posible controlar la enfermedad modificando una única molécula, debido a que esta regula la función de las células relacionadas con la inflamación de las vías aéreas (Figura 1).
Figura 1.
Anticuerpos monoclonales en asma y su relación con la inflamación
Los anticuerpos que vienen
En las Tablas 2 y 3 se describen otros fármacos biológicos que han alcanzado como mínimo ensayos clínicos de Fase II o III, que han demostrado seguridad y cuya eficacia se ha explorado en algún aspecto clínico.
Solo nos vamos a centrar en los anticuerpos monoclonales más prometedores en cuanto a eficacia en este momento, que son los que actúan por las vías de la IL-5 (mepolizumab, reslizumab, benralizumab), la de la IL-13 (lebrikizumab, tralokinumab) y las de IL-4 y IL-13 (dupilumab). Algunos de ellos tienen como inconveniente la vía de administración intravenosa, como reslizumab y benralizumab. Además, todos estos fármacos parecen centrarse en el tratamiento del asma eosinofílica refractaria, y uno de los principales inconvenientes para su utilización es que quedarían limitados a un subgrupo reducido de pacientes, sin que hasta la fecha tengamos estudios comparativos de eficacia entre estos fármacos. Por otra parte, para la determinación del fenotipo inflamatorio eosinofílico no suele realizarse en la práctica clínica el recuento de eosinófilos en el esputo inducido, puesto que este método solo está disponible en algunos centros8. Aunque esto podría suponer una limitación, recientes trabajos parecen indicar que la eosinofilia periférica y la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) se correlacionan de manera aceptable con la eosinofilia en el esputo y pueden tener influencia en el control de la enfermedad9. Lo importante entonces radica en saber qué punto de corte se utiliza como marcador para iniciar el tratamiento con este tipo de anticuerpos; en este sentido, algunos trabajos recientes indican que el incremento del valor de corte de eosinófilos en sangre aumenta el valor predictivo positivo de la eosinofilia en el esputo10,11 (Tabla 4), aunque existen otros trabajos en los que la discordancia entre niveles de FeNO y eosinófilos en esputo es evidente12.
Tabla 2.
Anticuerpos monoclonales contra IL-5
Diana |
Fármaco |
Población estudio |
Resultados |
Ref. |
IL-5 |
Mepolizumab iv |
Asma grave no |
Mejoría control síntomas, disminución nº exacerbaciones, requerimiento < dosis de prednisona, mejoría FEV1, disminución eosinofilia periférica y esputo |
24 |
Mepolizumab iv |
Disminución exacerbaciones y mejoría calidad de vida. No cambios en función pulmonar |
25 |
||
Mepolizumab iv |
Asma grave eosinofílica |
Disminución exacerbaciones, disminución visitas a urgencias, disminución recuento eosinófilos en esputo y sangre. Dosis de 75 mg fueron efectivas |
26 |
|
Mepolizumab iv |
Asma grave eosinofílica
con exacerbaciones recurrentes |
Reducción exacerbaciones |
27 |
|
Mepolizumab 100 mg subcutáneo cada 4 semanas x 20 semanas vs. placebo (SIRIUS) |
Asma eosinofílica no controlada |
Reducción dosis corticoides orales |
28 |
|
Reslizumab iv |
Asma eosinofílica no controlada |
Mejoría control síntomas (ACQ) |
31 |
|
Reslizumab iv |
Asma eosinofílica no controlada |
Reducción frecuencia exacerbaciones |
32 |
|
Reslizumab iv |
Asma eosinofílica no |
Mejoría función pulmonar |
33 |
|
Reslizumab iv |
Asma eosinofílica no |
Mejoría FEV1 en pacientes con eosinófilos periféricos > 400/µL |
34 |
|
Unión al receptor dela IL-5 (IL-5Ra) |
Benralizumab iv |
Asma eosinofílica no controlada |
Disminución eosinofilia periférica durante 8-12 semanas Seguridad y tolerabilidad aceptables |
36 |
Benralizumab iv |
Asma eosinofílica |
Disminución eosinófilos en mucosa/submucosa de vía aérea, esputo, médula ósea y sangre periférica |
37 |
|
Benralizumab |
Asma eosinofílica no controlada |
Reducción frecuencia exacerbaciones en pacientes con al menos 300 eosinófilos/µL |
38 |
|
Benralizumab iv |
Asmáticos con frecuentes exacerbaciones |
Reducción frecuencia exacerbaciones en seguimiento de 12 semanas |
39 |
|
Benralizumab subcutáneo |
Asma eosinofílica |
Reducción eosinófilos periféricos, neurotoxina derivada de eosinófilos, proteína catiónica del eosinófilo, sin cambios en TNF, IFN-gamma |
40 |
|
Benralizumab |
Asma eosinofílica no controlada |
Reducción frecuencia exacerbaciones en pacientes con al menos 300 eosinófilos/µL y mejoría de FEV1 (159 cc) |
42 y 43 |
Tabla 3.
Anticuerpos monoclonales contra IL-4 e IL-13
Diana |
Fármaco |
Población estudio |
Resultados |
Ref. |
IL-4 |
Pitrakinra |
Asma atópica 2 ensayos Fase IIa |
Administración nebulizada disminuye respuesta broncoconstrictora al test de provocación con alérgeno inhalado comparado con placebo solo en pacientes con eosinofilia periférica
|
45
|
Altrakincept |
Asma persistente moderada con retirada de CI |
Mejoría síntomas y FEV1 respecto a placebo y reducción rescate |
47 |
|
Altrakincept |
Asma persistente moderada con retirada de CI
|
Dosis altas disminuyen exacerbaciones y son superiores a placebo en mantener el FEV1 tras retirada de CI |
48 |
|
AMG-317 |
Asma moderada persistente
|
Reducción exacerbaciones No efecto en control de asma, uso de medicación de rescate o función pulmonar |
49 |
|
Unión al receptor de la IL-4 (IL-4R α) |
Dupilumab |
Asma moderada-grave y eosinofilia (> 300 cél/μl en sangre periférica o > 3% en esputo) |
Reducción 87% en nº exacerbaciones. Mejoría función pulmonar, control asma y niveles de marcadores inflamatorios asociados a Th2 |
50 |
Dupilumab |
Asma con dosis medias o altas de corticosteroides + LABA |
Mejoría en FEV1 y reducción exacerbaciones visibles a las 12 semanas de terapia tanto en el grupo con al menos 300 eosinófilos/µl en sangre periférica como en aquellos con menos de 300 eosinófilos/µl |
51 |
|
Lebrikizumab |
Asma moderada no controlada con CI + LABA |
Mejoría obstrucción en sujetos con niveles de periostina por encima de la media y fenotipo Th2 alto |
52 |
|
Lebrikizumab |
Asma moderada no controlada con CI + LABA |
Reducción exacerbaciones e incremento FEV1 en pacientes con niveles altos de periostina |
53 |
|
IL-13 |
Tralokinumab |
Asma no controlada (52% atópicos)
|
Mejoría FEV1 y en el uso de b2-agonistas No mejoría control de síntomas Mejores resultados en subgrupo con IL-13 elevada en esputo (> 10 pg/mL-1) |
56 |
Tralokinumab |
Asma severa no controlada |
No diferencia en frecuencia exacerbacionesMejoría FEV1 prebroncodilatador con la dosis cada 2 semanasCambios mayores en un análisis posthoc en pacientes con corticoides orales |
57 |
|
Anrukinzumab |
Asma atópica leve
|
Reduce respuestas inmediata y tardía No efecto sobre eosinófilos en esputo ni sobre hiperreactividad bronquial inducida por alérgenos |
58 |
Tabla 4.
El incremento del valor de corte de eosinófilos en sangre aumenta el valor predictivo positivo de eosinofília en esputo
Eosinófilos en sangre cut-off (cels/µl) |
Valor predictivo (%) |
≥ 150 |
45,2 |
≥ 300 |
65,6 |
≥ 450 |
89,2 |
Fuente: Fowler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol 2015; 135:822–824 (Ref. 11).
ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI-IGE
En el asma podemos utilizar omalizumab desde hace unos años. Este fármaco impide la degranulación de basófilos y mastocitos mediada por IgE y la consiguiente liberación de mediadores inflamatorios y broncoconstrictores característica del proceso alérgico. El omalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 murino humanizado que actúa uniéndose a la región Fce3 de la IgE circulante libre formando inmunocomplejos IgE-omalizumab; por tanto, disminuye los niveles de IgE libre disponibles para fijarse a los receptores de alta afinidad FceRI, presentes fundamentalmente en los mastocitos. De forma colateral disminuye el número de receptores de IgE en diversas células (mastocitos, basófilos y células dendríticas)13. Esta molécula añadida al tratamiento habitual de asma se ha comprobado eficaz en reducir exacerbaciones, visitas a urgencias y síntomas de asma y en mejorar la calidad de vida de los pacientes, tanto en estudios aleatorizados14 como en estudios controlados con placebo15. Recientemente varios estudios observacionales han confirmado su utilidad y seguridad en condiciones de la vida real. Vennera et al.16 publicaron la experiencia en España con 266 pacientes reclutados entre los pacientes tratados con omalizumab en la práctica clínica habitual y con dos años de seguimiento. Generalmente el porcentaje de pacientes que dejan el tratamiento es variable, y la falta de eficacia se cuantifica en algo menos del 20%. Un trabajo reciente analizó el papel de FeNO, eosinofilia periférica y periostina sérica como predictores del resultado del tratamiento, dividiendo a los pacientes en dos grupos en función de que los biomarcadores estuviesen bajos o altos (FeNO < 24 ppb o ≥ 24 ppb; eosinofilia periférica < 260 o ≥ 260/µl; periostina < 50 ng/ml o ≥ 50 ng/ml), y se observó una disminución significativa en la frecuencia de exacerbaciones en los tres subgrupos que tenían biomarcadores altos. La confirmación de estas observaciones podría facilitar la selección de candidatos para este tratamiento, haciendo el proceso más eficaz y menos costoso17.
Dentro de estos anticuerpos monoclonales anti-IgE hay que destacar también algunas moléculas en distintas fases de desarrollo, como:
- Anticuerpo monoclonal RG7449 (quilizumab): es un AcMo anti-IgE que se une al segmento principal M1 de la membrana de la superficie celular y se dirige a los linfocitos B antes de que produzcan IgE. En un reciente estudio, 300 mg mensuales de este fármaco, en pacientes con asma alérgica no controlada, no consiguieron demostrar impacto en exacerbaciones, función pulmonar ni síntomas18.
- Anticuerpo monoclonal IgG1 anti-CD23 (lumiliximab): puede inhibir la síntesis de IgE en cultivos de linfocitos in vitro, así como regular a la baja la producción de IgE en los pacientes tratados. Es bien tolerado y reduce la IgE en asma leve, pero no ha demostrado eficacia clínica19.
- Anticuerpo monoclonal QGE031 (ligelizumab): se han publicado algunos estudios en Fase II, con resultados prometedores20.
TERAPIAS BIOLÓGICAS ANTI-IL-5
Dos anticuerpos han sido diseñados para neutralizar la IL-5: mepolizumab y reslizumab. Ambos han demostrado su capacidad para reducir los recuentos de eosinófilos en sangre y tejidos. Además, otro AcMo, el benralizumab, ha sido desarrollado para bloquear la IL-5Rα y atenuar la eosinofilia a través de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos.
Mepolizumab
El mepolizumab es un AcMo IgG1 anti-IL-5 humanizado que se une a la IL-5 libre con alta afinidad y especificidad para prevenir que esta interleuquina se una al receptor de la IL-5 en la superficie de los eosinófilos. Fue el primer antagonista de IL-5 usado en ensayos aleatorizados controlados en pacientes con asma leve21,22 y asma persistente moderada no controlada23. En estos ensayos se observó una reducción del número de eosinófilos, tanto en esputo como en sangre periférica, en biopsias bronquiales y en médula ósea, pero no se observó ningún efecto sobre la hiperrespuesta bronquial (HRB)21,22, la respuesta asmática tardía21, la función pulmonar22,23, los síntomas ni el uso de la medicación de rescate23.
Posteriormente se realizaron dos nuevos ensayos en pacientes con asma persistente grave refractaria con exacerbaciones recurrentes, pero seleccionando a aquellos con un fenotipo eosinofílico24,25. En ambos se observó una reducción muy significativa del número de exacerbaciones, así como de la dosis de corticosteroides orales en pacientes tratados comparados con el grupo placebo, junto con una mejoría significativa en el cuestionario de control del asma (ACQ). Esta respuesta clínica se acompañó de una reducción significativa del número de eosinófilos en sangre y en esputo. No se afectó el grado de HRB a la metacolina y hubo una escasa o nula mejoría en el FEV1.
El desarrollo clínico de la molécula contempló entonces varios estudios: DREAM26, MENSA27 y SIRIUS28, a los que hay que añadir el seguimiento de los mismos a más largo plazo recientemente publicado (COSMOS)29.
El estudio DREAM26 fue un ensayo multicéntrico en Fase IIb, para determinar la dosis óptima de mepolizumab y confirmar su eficacia y seguridad en pacientes con asma grave eosinofílica. Un total de 621 pacientes fueron aleatorizados asignándoles placebo o una de las tres dosis diferentes del fármaco (75, 250 o 750 mg vía iv) durante un año. Mepolizumab redujo el número de exacerbaciones graves alrededor de un 50% en todos los grupos tratados comparados con el placebo, independientemente de la dosis, sin observarse un efecto dosis-respuesta. El número de eosinófilos en sangre y en esputo también se vio reducido, observándose el efecto dosis-respuesta en el recuento de eosinófilos en el esputo. No hubo cambios en síntomas de asma, calidad de vida, FeNO ni función pulmonar. Un análisis multivariante estableció que el grado de eosinofilia sanguínea y el número de exacerbaciones en los doce meses previos al ensayo se asociaron con la respuesta al fármaco.
El estudio MENSA27 consistió en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, de doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo, en el que se evaluó la eficacia y la seguridad de mepolizumab como tratamiento adicional en 576 pacientes con asma eosinofílica refractaria grave. Se utilizó como biomarcador un recuento de eosinófilos en sangre periférica mayor o igual a 150 cél/μL al inicio del tratamiento o mayor o igual a 300 cél/μL en los últimos doce meses. Los pacientes recibieron 100 mg de mepolizumab administrado por vía subcutánea o 75 mg de mepolizumab por vía intravenosa o placebo una vez cada cuatro semanas durante 32 semanas. La variable principal fue la frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantes de asma, y en ambos brazos de tratamiento con mepolizumab se produjo una reducción de la frecuencia de las mismas estadísticamente significativa en comparación con el placebo, así como del FEV1 (100 ml en la dosis iv y 89 ml en la dosis subcutánea) y una mejoría en calidad de vida y control de la enfermedad (SGRQ y ACQ). El subgrupo de pacientes con número de eosinófilos en sangre periférica > 500/μL fue el que experimentó mayor mejoría.
El ensayo SIRIUS28 se focalizó en la administración subcutánea del fármaco y evaluó el efecto de 100 mg de mepolizumab en el control del asma en sujetos con asma eosinofílica refractaria grave. Los criterios para definir la inflamación eosinofílica fueron similares a los del MENSA26. Durante el período de tratamiento, se administró a los pacientes mepolizumab o placebo una vez cada cuatro semanas. Durante el estudio, los pacientes continuaron utilizando su tratamiento habitual para el asma, con la excepción de la dosis de corticoides orales (OCS), que se redujo cada cuatro semanas (semanas 4-20), siempre que se mantuviera el control de la enfermedad. En el estudio se reclutó a 135 pacientes. La variable principal fue el porcentaje de reducción en la dosis diaria de OCS, y la comparación entre mepolizumab y placebo fue estadísticamente significativa a favor del fármaco.
El estudio COSMOS29 fue un ensayo abierto que incluyó a los pacientes que habían recibido mepolizumab en la semana 32 del ensayo MENSA o en la semana 24 del estudio SIRIUS, con un seguimiento posterior de hasta 84 semanas. El estudio también siguió a 237 pacientes que habían recibido el placebo en los ensayos previos de Fase III. Un total de 414 pacientes fueron seguidos en la rama de tratamiento, siendo los hallazgos similares en el control del asma a los de los brazos con mepolizumab de los estudios previos. Todos los participantes en COSMOS recibieron una dosis de 100 mg de mepolizumab por vía subcutánea cada cuatro semanas, además de su tratamiento estándar para el asma de acuerdo con el escalón terapéutico de asma grave de las guías. Se demostró además que el fármaco fue seguro y eficaz.
Por lo tanto, mepolizumab es una valiosa opción de tratamiento para adultos y adolescentes de ≥ 12 años de edad con asma eosinofílica severa (eosinófilos en sangre periférica > 300 cél/μL) que no responde a las terapias estándar optimizadas. La dosis se administra de forma subcutánea cada cuatro semanas, es de 100 mg y su nombre comercial es Nucala®. Existen trabajos que indican el éxito de esta terapia en enfermos tratados previamente con omalizumab30.
Reslizumab
Reslizumab es una IgG2 humanizada, actúa como inhibidor de la IL-5 y precisa de administración intravenosa. En un primer ensayo aleatorizado, controlado contra placebo, en el que se evaluó la seguridad y eficacia de reslizumab, se examinó a 106 pacientes con asma eosinofílica mal controlada, a quienes se asignó al azar infusiones intravenosas de reslizumab 3,0 mg/kg (n = 53) o placebo (n = 53); los tratamientos se aplicaron al inicio y en las semanas 4, 8 y 12. Se estableció como criterio primario para la valoración de la eficacia la modificación de la calificación de ACQ desde el ingreso hasta la semana 15 o la suspensión temprana del tratamiento. Los cambios en el ACQ solo reflejaron una tendencia hacia un mejor control de la enfermedad en el grupo de reslizumab. En los pacientes con poliposis asociada, la mejoría en el ACQ fue mayor. También se objetivó una reducción de la eosinofilia del esputo y una mejoría en el FEV131.
Recientemente se han publicado los datos de estudios de ensayos duplicados en Fase III32, en los que se trata a pacientes asmáticos severos con dosis de 3 mg/kg cada cuatro semanas durante un año, basándose en el criterio de un contaje de eosinófilos en sangre periférica superior a 400 por µL. En ambos estudios se aprecia una reducción de exacerbaciones en los pacientes tratados comparados con placebo.
Algunos estudios han comprobado también la dosis óptima33, randomizando a grupos que recibían 0,3 mg/kg, 3,0 mg/kg o placebo, observando que la dosis de 3,0 mg/kg es la que consigue más eficacia en mejoría según ACQ, AQLQ y el Asthma Symptom Utility Index and SABA.
Todos estos estudios, junto al recientemente publicado de Corren et al.34, determinan la utilidad y seguridad de este nuevo fármaco en pacientes con asma eosinofílica grave no controlada (caracterizada por eosinófilos periféricos > 400 cél/µL). Esto también ha quedado refrendado en el metaanálisis de Li et al., que reúne a pacientes de cinco ensayos clínicos (n = 1.366), y en los que reslizumab se compara con placebo35.
Benralizumab
Se trata de un AcMo IgG1 humanizado, dirigido contra IL-5Rα y que atenúa la eosinofilia a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Benralizumab demostró seguridad y tolerabilidad aceptables en un ensayo de Fase I, de rango de dosis ascendente en administración intravenosa, así como una pronunciada disminución en los recuentos de eosinófilos circulantes, alcanzando un máximo a las 24 h y una duración de hasta entre 8 y 12 semanas36.
En un estudio posterior de Fase I, multicéntrico, de doble ciego y controlado con placebo, trece pacientes fueron aleatorizados para recibir una única dosis intravenosa de placebo o 1 mg/kg de benralizumab, y otros catorce pacientes se aleatorizaron recibiendo una dosis subcutánea mensual de placebo, o 100 o 200 mg de benralizumab durante tres meses. Las conclusiones fueron que tanto la dosis única intravenosa como las dosis múltiples subcutáneas de benralizumab redujeron el porcentaje de eosinófilos en la mucosa/submucosa de la vía aérea y en el esputo, y suprimieron los eosinófilos en la médula ósea y la sangre periférica37.
Ensayos posteriores han permitido seguir determinando la eficacia de este fármaco en reducir la frecuencia de exacerbaciones, tanto en asmáticos estables con recuento de eosinófilos en sangre periférica superiores a 300/µL38 como en pacientes agudizados tras acudir a un servicio de urgencias con una dosis única intravenosa39. El efecto sobre la inflamación eosinofílica es manifiesto, como demuestran Pham et al.40 en su trabajo, e incluso existen evidencias de su posible utilidad en pacientes con EPOC e inflamación eosinofílica predominante41.
Recientemente los resultados de los estudios pivotales en Fase III presentados en el congreso de la European Respiratory Society (ERS), y publicados en Lancet42,43, demostraron que la adición de benralizumab al tratamiento convencional redujo significativamente las exacerbaciones y mejoró la función pulmonar y los síntomas del asma en pacientes con asma grave y fenotipo eosinofílico, determinado por la presencia de eosinófilos elevados en sangre. En los ensayos SIROCCO y CALIMA (desarrollados dentro del programa Windward) se evaluó el efecto de dos regímenes de dosificación de 30 mg de benralizumab administrados cada cuatro u ocho semanas como terapia complementaria al tratamiento convencional. Los resultados mostraron una reducción de la tasa anual de exacerbaciones del asma (hasta el 51%), una mejoría de la función pulmonar (cambio en el FEV1 de hasta 159 mL, que se observó a partir de las cuatro semanas después de la primera dosis de benralizumab y se mantuvo durante todo el período de tratamiento) y una mejoría de los síntomas del asma, como sibilancias, tos, opresión torácica y disnea. Los resultados se obtuvieron con el régimen de dosificación cada ocho semanas, sin apreciarse un beneficio adicional con la posología cada cuatro semanas, lo que podría justificar una dosificación menos frecuente.
TRATAMIENTOS CONTRA IL-4 E IL-13
La IL-4 y la IL-13 constituyen una importante diana terapéutica en el asma, ya que tienen un papel muy relevante en las respuestas de los linfocitos Th2. Se ha desarrollado una amplia gama de agentes biológicos dirigidos a estas dianas, incluyendo AcMo anti-IL-13, anti-IL-4Rα y anti-IL-13Rα1, proteína de fusión IL-4Rα/IL-13Rα1, vacunas IL-4/IL-13, oligonucleótidos antisentido contra IL-4Rα, y la IL-4 muteína doble44.
Anticuerpos monoclonales contra IL-4
Se ha generado una versión muteína de IL-4 mediante bioingeniería (pitrakinra), que funciona como un antagonista al inhibir la unión de IL-4 e IL-13 al complejo compartido IL-4Rα/IL-13Rα1. Esta molécula ha mostrado su eficacia por ambas vías de administración en las respuestas asmáticas inmediata y tardía inducidas por el alérgeno, pero no en el subsiguiente aumento de la HRB45,46.
El IL-4R soluble (IL-4Rs) es una forma secretada natural de IL-4R que contiene la porción extracelular de la cadena IL-4Rα, por la que se une a la IL-4 y neutraliza su acción. Se ha probado un IL-4Rs humano recombinante (altrakincept) inhalado, diseñado para bloquear la interacción entre la IL-4 y sus receptores celulares, en ensayos de Fase I/II. En pacientes con asma persistente moderada, la administración de altrakincept mediante nebulización demostró inicialmente inhibir el aumento de los síntomas del asma y las reducciones en FEV1 y permitió disminuir las dosis de corticoides inhalados47,48. Sin embargo, un estudio posterior de Fase II en asma persistente moderada no confirmó su eficacia. Anticuerpos monoclonales contra IL-4Rα (como AMG-317) también se han ensayado en pacientes con asma persistente moderada o grave, sin mucho éxito49.
Dupilumab es un AcMo humanizado dirigido contra la subunidad α del receptor de la IL-4, compartido con la IL-13. En un estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo y de Fase IIa, se evaluó la eficacia y la seguridad del dupilumab para tratar a pacientes con asma persistente y eosinofilia50. Participaron 105 pacientes con asma persistente moderada y grave y recuento de eosinófilos en sangre ≥ 300/mm3 o ≥ 3% en esputo. Todos estaban tratados con corticoides inhalados (CI) a dosis moderadas o altas y LABA. Aleatoriamente los pacientes recibieron dupilumab a 300 mg o placebo, por vía subcutánea, una vez a la semana. El tratamiento duró doce semanas o hasta el desarrollo de una exacerbación moderada o grave (variable principal), al suspender el tratamiento con LABA y al reducir/suspender los CI.
En el grupo activo se observó una disminución del 87% de las exacerbaciones de asma (6% con dupilumab vs. 44% con placebo), siendo la diferencia estadísticamente significativa. También se registró una diferencia significativa a favor del dupilumab en el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación y en el riesgo de exacerbaciones. Se apreció una asociación significativa entre dupilumab y un aumento del FEV1 > 200 ml respecto al valor basal a partir de la segunda semana que se mantuvo hasta el fin del estudio, aun durante el tiempo de suspensión de CI y LABA. En los pacientes tratados con dupilumab se registró una mejoría del pico flujo espiratorio (PEF) matutino y una disminución clínicamente significativa de los síntomas de asma evaluados con el ACQ5. También disminuyeron los despertares nocturnos y el uso de agonistas beta-2 de acción corta.
En un estudio posterior de búsqueda de dosis51, de doble ciego, controlado con placebo y de 24 semanas de duración, se incluyó a 776 pacientes adultos con asma no controlada de moderada a grave. Se aleatorizó a los pacientes a recibir una de las cuatro dosis de dupilumab (300 mg cada dos semanas, 200 mg cada dos semanas, 300 mg mensuales y 200 mg mensuales) o placebo. Aproximadamente el 40% de los pacientes presentaba un nivel elevado de eosinófilos en los grupos de dosis. En el estudio, las dosis más altas de dupilumab en combinación con el tratamiento estándar cumplieron con el criterio principal de valoración, consistente en una mejoría estadísticamente significativa en comparación con el valor inicial en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1). Tanto en el grupo de pacientes con eosinófilos elevados (eosinófilos en sangre ≥ 300/mm3) como en el grupo general de pacientes, el fármaco produjo una reducción en la tasa anual ajustada de exacerbaciones graves en comparación con placebo en ambas poblaciones.
Anticuerpos monoclonales contra IL-13
Varios AcMo anti-IL-13 han entrado en ensayos clínicos humanos, incluyendo anrukinzumab, tralokinumab y lebrikizumab.
Corren et al.52 estudiaron los efectos del lebrikizumab en 219 pacientes adultos con asma persistente moderada y grave no controlada a pesar del tratamiento con CI y en el 80% de los pacientes también con un LABA. El lebrikizumab se administraba por vía subcutánea mensualmente durante seis meses. A las doce semanas se observó una mejoría significativa del 5,5% en el FEV1 prebroncodilatador en los pacientes tratados con lebrikizumab en comparación con el grupo placebo. El efecto fue significativamente mayor en los pacientes cuyos niveles pretratamiento de periostina circulante estaban por encima de la media, y también en los que tenían el fenotipo Th2 alto (IgE total > 100 UI/ml y eosinofilia > 140 eosinófilos/mm3), en comparación con aquellos con fenotipo Th2 bajo. Las exacerbaciones no disminuyeron significativamente en el grupo activo con respecto al placebo, pero en el subgrupo de pacientes Th2 alto la tasa de exacerbaciones fue un 60% más baja en los tratados con lebrikizumab comparado con el placebo52.
Estos datos han sido corroborados en una reciente publicación que recoge los resultados de dos estudios replicados (LUTHE y VERSE)53, ambos aleatorizados, de doble ciego y comparados con placebo, realizados en pacientes con asma no controlada a pesar de dosis de inhalados a dosis medias-altas y un segundo controlador. Se testaron dosis de 37,5, 125 y 250 mg subcutáneas cada cuatro semanas durante al menos 24 semanas, observando que la reducción de exacerbaciones fue mayor en pacientes que recibieron lebrikizumab si tenían niveles altos de periostina previamente. También en ellos se observó un mayor incremento de FEV1. Por tanto, estos estudios muestran que la terapia con anticuerpos anti-IL-13 puede ser más eficaz cuando se dirige a un subgrupo seleccionado de pacientes (fenotipo Th2 alto).
Otros estudios, con muestras más reducidas, han demostrado el efecto de este anticuerpo monoclonal en mejorar la función pulmonar en pacientes con asma más leve, e incluso en la reducción de la respuesta tardía tras exposición a alérgenos54,55.
Los estudios con anrukinzumab y tralokinumab no han mostrado la eficacia esperada56-58.
Bibliografía
- GINA Report. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2014. Disponible en: http://ginasthma.org/2016-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/ [Consultada en octubre de 2014].
- Martínez-Moragón E, Serra-Batlles J, De Diego A, Palop M, Casan P, Rubio-Terrés C, et al. [Economic cost of treating the patient with asthma in Spain: the AsmaCost study]. Arch Bronconeumol. 2009;45:481–6.
- González Barcala FJ, De la Fuente-Cid R, Álvarez-Gil R, Tafalla M, Nuevo J, Caamaño-Isorna F. [Factors associated with asthma control in primary care patients: the CHAS study]. Arch Bronconeumol. 2010;46:358–63.
- Partridge MR, Van der Molen T, Myrseth SE, Busse WW. Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPIRE study. BMC Pulm Med. 2006;6:13.
- Olaguibel JM, Quirce S, Juliá B, Fernández C, Fortuna AM, Molina J, et al. Measurement of asthma control according to Global Initiative for Asthma guidelines: a comparison with the Asthma Control Questionnaire. Respir Res. 2012;13:50.
- Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED, Boulet LP, Boushey HA, Busse WW, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:59–99.
- Machado NP, Téllez GA, Castaño JC. Anticuerpos monoclonales: desarrollo físico y perspectivas terapéuticas. Infectio. 2006;10:186–97.
- Plaza V, Bellido-Casado J, Díaz C, Pérez de Llano L, Sanchis J, Villasante C, et al. Involvement of Spanish pulmonology centers in patient care, postgraduate education and research in asthma: the results of the ATENEA survey. Arch Bronconeumol. 2012;48:114–9.
- Schleich FN, Chevremont A, Paulus V, Henket M, Manise M, Seidel L, et al. Importance of concomitant local and systemic eosinophilia in uncontrolled asthma. Eur Respir J. 2014;44:97–108.
- Katz LE, Gleich GJ, Hartley BF, Yancey SW, Ortega HG. Blood eosinophil count is a useful biomarker to identify patients with severe eosinophilic asthma. Ann Am Thorac Soc. 2014;11:531–6.
- Fowler SJ, Tavernier G, Niven R. High blood eosinophil counts predict sputum eosinophilia in patients with severe asthma. J Allergy Clin Immunol. 2015;135:822–4.
- Crespo A, Giner J, Torrejón M, Belda A, Mateus E, Granel C, et al. Clinical and inflammatory features of asthma with dissociation between fractional exhaled nitric oxide and eosinophils in induced sputum. J Asthma. 2016;53:459–64.
- Slavin RG, Ferioli C, Tannenbaum SJ, Martin C, Blogg M, Lowe PJ. Asthma symptom re-emergence after omalizumab withdrawal correlates well with increasing IgE and decreasing pharmacokinetic concentrations. J Allergy Clin Immunol. 2009;123:107–13.
- Bousquet J, Rabe K, Humbert M, Chung KF, Berger W, Fox H, et al. Predicting and evaluating response to omalizumab in patients with severe allergic asthma. Respir Med. 2007;101:1483–92.
- Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodríguez JA. Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab vs placebo as add-on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest. 2011;139:28–35.
- Vennera MC, Pérez de Llano L, Bardagi S, Ausin P, Sanjuas C, González H, et al. Omalizumab therapy in severe asthma: experience from the Spanish Registry. Some new approaches. J Asthma. 2012;49:416–22.
- Hanania NA, Wenzel S, Rosén K, Hsieh HJ, Mosesova S, Choy DF, et al. Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187:804–11.
- Harris JM, Maciuca R, Bradley MS, Cabanski CR, Scheerens H, Lim H, et al. A randomized trial of the efficacy and safety of quilizumab in adults with inadequately controlled allergic asthma. Respir Res. 2016;17:29.
- Cohen ES, Dobson CL, Käck H, Wang B, Sims DA, Lloyd CO, et al. A novel IgE-neutralizing antibody for the treatment of severe uncontrolled asthma. Mabs. 2014;6:756–64.
- Gauvreau GM, Arm JP, Boulet LP, Leigh R, Cockcroft DW, Davis BE, et al. Efficacy and safety of multiple doses of QGE031 (ligelizumab) versus omalizumab and placebo in inhibiting allergen-induced early asthmatic responses. J Allergy Clin Immunol. 2016;138:1051–9.
- Leckie MJ, Ten Brinke A, Khan J, Diamant Z, O’Connor BJ, Walls CM, et al. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response. Lancet. 2000;356:2144–8.
- Flood-Page PT, Menzies-Gow AN, Kay AB, Robinson DS. Eosinophil’s role remains uncertain as anti-interleukin-5 only partially depletes numbers in asthmatic airway. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:199–204.
- Flood-Page P, Swenson C, Faiferman I, Matthews J, Williams M, Brannick L, et al.; International Mepolizumab Study Group. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:1062–71.
- Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, Inman MD, Efthimiadis A, Pizzichini E, et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Eng J Med. 2009;360:985–93.
- Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W, Sousa A, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Eng J Med. 2009;360:973–84.
- Pavord ID, Korn S, Howarth P, Bleecker ER, Buhl R, Keene ON, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo controlled trial. Lancet. 2012;380:651–9.
- Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, Brusselle GG, FitzGerald JM, Chetta A, et al.; MENSA Investigators. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371:1198–207.
- Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, Prazma CM, Keene ON, Yancey SW, et al.; SIRIUS Investigators. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371:1189–97.
- Lugogo N, Domingo C, Chanez P, Leigh R, Gilson MJ, Price RG, et al. Long-term Efficacy and Safety of Mepolizumab in Patients With Severe Eosinophilic Asthma: A Multi-Center, Open-Label, Phase IIIb Study. Clin Ther. 2016;38:2058–70.
- Magnan A, Bourdin A, Prazma CM, Albers FC, Price RG, Yancey SW, et al. Treatment response with mepolizumab in severe eosinophilic asthma patients with previous omalizumab treatment. Allergy. 2016;71:1335–44.
- Castro M, Mathur S, Hargreave F, Boulet LP, Xie F, Young J, et al.; Res-5-0010 Study Group. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:1125–32.
- Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, Bateman ED, Brusselle GG, Bardin P, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2015;3:355–66.
- Bjermer L, Lemière C, Maspero J, Weiss S, Zangrilli J, Germinaro M. Reslizumab for Inadequately Controlled Asthma with Elevated Blood Eosinophil Levels: a Randomized Phase 3 Study. Chest. 2016;150:789–98.
- Corren J, Weinstein S, Janka L, Zangrilli J, Garin M. Phase 3 Study of Reslizumab in Patients with Poorly Controlled Asthma: Effects Across a Broad Range of Eosinophil Counts. Chest. 2016;150:799–810.
- Li J, Lin C, Du J, Xiao B, Du C, Sun J, et al. The efficacy and safety of Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: a systematic review and meta-analysis. J Asthma. 2016 Jul 19:0. [Epub ahead of print].
- Busse WW, Katial R, Gossage D, Sari S, Wang B, Kolbeck R, et al. Safety profile, pharmacokinetics, and biologic activity of MEDI-563, an anti-IL-5 receptor alpha antibody, in a phase I study of subjects with mild asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:1237–44.
- Laviolette M, Gossage DL, Gauvreau G, Leigh R, Olivenstein R, Katial R, et al. Effects of benralizumab on airway eosinophils in asthmatic patients with sputum eosinophilia. J Allergy Clin Immunol. 2013;132:1086–96.
- Castro M, Wenzel SE, Bleecker ER, Pizzichini E, Kuna P, Busse WW, et al. Benralizumab, an anti-interleukin 5 receptor α monoclonal antibody, versus placebo for uncontrolled eosinophilic asthma: a phase 2b randomised dose-ranging study. Lancet Respir Med. 2014;2:879–90.
- Nowak RM, Parker JM, Silverman RA, Rowe BH, Smithline H, Khan F, et al. A randomized trial of benralizumab, an antiinterleukin 5 receptor α monoclonal antibody, after acute asthma. Am J Emerg Med. 2015;33:14–20.
- Pham TH, Damera G, Newbold P, Ranade K. Reductions in eosinophil biomarkers by benralizumab in patients with asthma. Respir Med. 2016;111:21–9.
- Brightling CE, Bleecker ER, Panettieri RA Jr, Bafadhel M, She D, Ward CK, et al. Benralizumab for chronic obstructive pulmonary disease and sputum eosinophilia: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a study. Lancet Respir Med. 2014;2:891–901.
- FitzGerald JM, Bleecker ER, Nair P, Korn S, Ohta K, Lommatzsch M, et al.; CALIMA study investigators. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;S0140-6736:31322–8.
- Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P, Papi A, Weinstein SF, Barker P, et al.; SIROCCO study investigators. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;S0140-6736:31324–1. [Epub ahead of print].
- Oh CK, Geba GP, Molfino N. Investigational therapeutics targeting the IL-4/IL- 13/STAT-6 pathway for the treatment of asthma. Eur Respir Rev. 2010;19:46–54.
- Wenzel S, Wilbraham D, Fuller R, Longphre M. Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two phase 2a studies. Lancet. 2007;370:1422–31.
- Antoniu SA. Pitrakinra, a dual IL-4/IL-13 antagonist for the potential treatment of asthma and eczema. Curr Opin Investig Drugs. 2010;11:1286–94.
- Borish LC, Nelson HS, Lanz MJ, Claussen L, Whitmore JB, Agostí JM, et al. Interleukin-4 receptor in moderate atopic asthma. A phase I/II randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:1816–23.
- Borish LC, Nelson HS, Corren J, Bensch G, Bussen WW, Whitmore JB, et al.; IL-4R Asthma Study Group. Efficacy of soluble IL-4 receptor for the treatment of adults with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:963–70.
- Corren J, Busse W, Meltzer EO, Mansfield L, Bensch G, Fahrenholz J, et al. A randomized, controlled, phase 2 study of AMG 317, an IL-4Ralpha antagonist, in patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181:788–96.
- Wenzel S, Ford L, Pearlman D, Spector S, Sher L, Skobieranda F, et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. N Engl J Med. 2013;368:2511–3.
- Wenzel S, Castro M, Corren J, Maspero J, Wang L, Zhang B, et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting β2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. Lancet. 2016;388: 31–44.
- Corren J, Lemanske RF, Hanania NA, Korenblat PE, Parsey MV, Arron JR, et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med. 2011;365:1088–98.
- Hanania NA, Noonan M, Corren J, Korenblat P, Zheng Y, Fischer SK, et al. Lebrikizumab in moderate-to-severe asthma: pooled data from two randomised placebo-controlled studies. Thorax. 2015;0:1–9.
- Noonan M, Korenblat P, Mosesova S, Scheerens H, Arron JR, Zheng Y, et al. Dose-ranging study of lebrikizumab in asthmatic patients not receiving inhaled steroids. J Allergy Clin Immunol. 2013;132:567–74.
- Scheerens H, Arron JR, Zheng Y, Putnam WS, Erickson RW, Choy DF, et al. The effects of lebrikizumab in patients with mild asthma following whole lung allergen challenge. Clin Exp Allergy. 2014;44:38–46.
- Gauvreau GM, Boulet LP, Cockroft DW, Baatjes A, Cote J, Deschesnes F, et al. Antisense therapy against CCR3 and the common beta chain attenuates allergen induced eosinophilic responses. Am J Resp Crit Care Med. 2008;177:952–8.
- Piper E, Brightling C, Niven R, Oh C, Faggioni R, Poon K, et al. A phase II placebo-controlled study of tralokinumab in moderate-to-severe asthma. Eur Respir J. 2013;41:330–8.
- Brithling CE, Chanez P, Leigh R, O’Byrne PM, Korn S, She D, et al. Efficacy and safety of tralokinumab in patients with severe uncontrolled asthma: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2015;3:692–701.
Enlaces refback
- No hay ningún enlace refback.