Revista Asma 2017-02-05

García Rivero JL. Rev Asma. 2017;2(2):179-186

Actualización en el conocimiento del microbioma en el asma

Autor

Juan Luis García Rivero

Servicio de Neumología. Hospital de Laredo. Laredo (Cantabria), España

Correspondencia

Juan Luis García Rivero
Servicio de Neumología. Hospital de Laredo.
Avda. Derechos Humanos s.n. 39770 Laredo, España
Tel.: 94 263 85 00
E-mail: jgarcia@separ.es

 

Resumen

Dentro de los nuevos avances en el estudio del asma, no cabe duda de que uno de los más interesantes es la implicación del microbioma, tanto pulmonar como intestinal, en el desarrollo, la progresión y el pronóstico de la enfermedad. A raíz de las nuevas técnicas de secuenciación masiva de genes independientes de cultivo, hemos podido conocer no solo qué tipo de gérmenes habitan el pulmón del paciente con asma, sino cómo esta diversidad, tanto de bacterias como de virus y hongos, interactúa con el sistema inmune. Parece lógico pensar que modificaciones de la disbiosis que se produce en el microbioma del paciente con asma, ya sea a través de la dieta o bien mediante productos como los probióticos, pueden ayudar a mejorar el control, la gravedad o la progresión de la enfermedad. Incluso, una actuación específica sobre el microbioma en edades tempranas de la vida podría interferir en el desarrollo de la enfermedad.

Introducción

El término microbioma ha surgido en la última década, con gran relevancia en el campo de la medicina, aunque el concepto en sí es tan antiguo como la propia humanidad. Se entiende por microbioma la diversidad y la totalidad de genes microbianos que habitan en nuestro cuerpo, formando un ecosistema con el individuo sin el cual no sería posible la vida. El término microbiota hace referencia a la totalidad de la comunidad microbiana, que incluye no solo bacterias sino también virus, hongos y protozoos, y que se relaciona con los tejidos y órganos del huésped, sobre todo a través del sistema inmune1,2.

Los primeros avances en este campo se realizaron en la microbiota intestinal, debido a que es la más abundante y a que las muestras no son complicadas de obtener. Por el contrario, el estudio de la microbiota respiratoria comenzó más tarde, por la creencia de que el pulmón sano era un órgano estéril y porque la obtención de muestras presentaba mayor complejidad, siendo el BAL (lavado broncoalveolar) la herramienta utilizada en los primeros estudios. La microbiota respiratoria es menos abundante que la intestinal, pero se trata de una microbiota única que puede influir en el estado de salud o enfermedad, ya que puede modular la inflamación a través del sistema inmunológico. De hecho, la microbiota pulmonar se desarrolla tras el nacimiento, antes que la microbiota digestiva3.

Se ha hipotetizado que el desarrollo pulmonar fetal se produce en presencia de bacterias, y que la colonización a nivel digestivo que se produce en los primeros años de vida es esencial para el desarrollo del sistema inmune4-6.

Es en la década de 2010 cuando se confirma que el pulmón sano no es un órgano estéril. Hasta entonces se pensaba que la presencia de bacterias en el tracto respiratorio inferior se debía a un estado patológico de enfermedad7.

Aunque la vía aérea inferior presenta un pequeño número de bacterias de la vía superior, se trata de una microbiota diferente. Cambios en la composición de la misma pueden estar relacionados con la aparición de enfermedades crónicas, como la EPOC o el asma. Gracias a las técnicas no dependientes de cultivo se ha podido ver que pequeñas cantidades de bacterias características de la cavidad oral, como Prevotella y Veillonella, están presentes en el pulmón sano, y que pueden jugar un papel importante en el mantenimiento de la salud8-10.

Metagenómica

Con la aparición de las nuevas técnicas de secuenciación masiva de genes, no dependientes del cultivo, desarrolladas a partir del Human Microbiome Project, se ha hecho posible determinar qué tipos de microorganismos, no solo bacterias, están presentes en los diferentes órganos del cuerpo humano, así como el papel que desempeñan en la interacción con el huésped. Las nuevas plataformas de secuenciación masiva, que son capaces de analizar metagenomas enteros, son de gran utilidad en la clínica, ya que permiten masificar la obtención de datos de secuencias de ADN en poco tiempo y con poco coste y solventan los problemas asociados a los métodos clásicos de diagnóstico basados en el cultivo. Mediante esta técnica, tras la pirosecuenciación total de los miles de amplicones de interés de cada muestra, derivados de la amplificación del gen 16S rARN en bacterias y de la región ITS de hongos y de su posterior análisis bioinformático, se puede realizar un análisis metagenómico, mediante el cual podemos conocer todos los géneros bacterianos y fúngicos presentes en la muestra. La elección de la secuenciación del gen 16S rARN en bacterias y de la región ITS en hongos es únicamente taxonómica. El gen 16S rARN en bacterias y la región ITS en hongos son la huella de identidad de cada especie bacteriana y fúngica10-15.

Microbioma en asma

Estudios epidemiológicos llevados a cabo en los cinco continentes demuestran una estrecha relación entre las infecciones respiratorias y la patogénesis del asma16.

Resultados de estudios de cohortes realizados en las últimas décadas demuestran que las infecciones del tracto respiratorio inferior durante los primeros años de vida se asocian con un aumento del riesgo de desarrollar sibilancias y asma, determinando así la función pulmonar durante los siguientes años de vida. El microbioma intestinal y el microbioma respiratorio interactúan de manera específica con el sistema inmune del huésped, jugando un papel fundamental en el desarrollo de la inflamación de la vía aérea que tiene lugar en el asma4,7,17,18.

Hasta la fecha se sabe que este rol del microbioma respiratorio en la patogénesis del asma se produce de tres maneras diferentes: (a) mediante su implicación en el desarrollo del asma en la infancia; (b) en el asma del adulto que no está asociada a un mecanismo Th2, como ocurre en el asma de perfil neutrofílico; (c) en el asma corticorresistente19.

Múltiples estudios de cohortes de pacientes asmáticos, utilizando diferentes plataformas microbianas (secuenciadores de generación masiva y chips de ADN filogenéticos) han observado cambios en la microbiota de estos pacientes. Esta microbiota es frecuentemente rica en miembros de la familia de las proteobacterias7,19,20.

Cuando se compara con la de sujetos sanos, la microbiota de los sujetos asmáticos presenta mayor carga bacteriana, así como mayor diversidad en su vía aérea inferior20.

En un estudio reciente, Marri et al., utilizando muestras de esputo inducido de pacientes adultos con asma leve y un grupo de control de sujetos sin asma, observó que los niveles del género Proteobacteria estaban más elevados en los pacientes con asma, mientras que los géneros Firmicutes y Actinobacteria eran los más comunes en el grupo de sujetos sanos. Un dato de interés es que el microbioma de los pacientes con asma leve era más parecido al de los pacientes con asma grave que al de los de sujetos sanos21.

Más recientemente se ha conocido que existe relación entre la microbiota y ciertas características del asma, como la gravedad de la enfermedad o la resistencia al tratamiento, así como la hiperreactividad bronquial. De hecho, algunas de las bacterias podrían potenciar la respuesta alérgica de la vía aérea. Asimismo, la resistencia a los corticoides podría estar relacionada con modificaciones en el microbioma de los pacientes. Goleva et al. demostraron que los pacientes corticorresistentes presentaban mayor carga de proteobacterias, incluyendo Neisseria y Haemophilus, las cuales poseen lipopolisacáridos (LPS) con cadenas cortas de acilo, que tienen actividad endotóxica y capacidad para estimular los receptores Toll-like 4, produciendo un aumento del reclutamiento de los neutrófilos IL-1β, IL-8 e IL-17. Por el contrario, en los pacientes corticosensibles predominan miembros de las familias de Bradyrhizobium y Fusobacterium, que poseen LPS con cadenas largas de acilos, lo que les confiere baja capacidad endotóxica y una capacidad reducida para inducir al sistema inmune innato del huésped19.

Estudios llevados a cabo en recién nacidos han demostrado que un aumento de la carga bacteriana de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis se asocia con un aumento del riesgo de asma y el desarrollo de sibilancias recurrentes en los niños nacidos de madres con asma bronquial22,23.

Estas mismas bacterias se han asociado con la aparición de asma cuando se aíslan en la orofaringe de neonatos. Un estudio observó que Staphylococcus se encontraba presente en la vía aérea de niños con asma de difícil control. Por el contrario, Bacteroidetes, en particular Prevotella y Veillonella spp., eran más prevalentes en los controles sanos7.

Pero los microorganismos no solo se asocian con la aparición o la progresión del asma, sino que algunos de ellos tienen un efecto protector. La llamada “hipótesis de la higiene” sostiene que el contacto desde edades tempranas con el suelo, el polvo, los microbios, los antibióticos o los animales de granja, así como el tamaño de la familia y otros factores, como el nacimiento por cesárea versus parto vaginal o la lactancia materna versus lactancia artificial, pueden determinar el riesgo de desarrollar asma24-26. Un metaanálisis mostró un aumento del 20% en el riesgo de desarrollar asma en niños nacidos por cesárea. En estos, la primera colonización intestinal se produce por microorganismos presentes en la piel de la madre, y no por los presentes en la vagina materna27.

Un aspecto muy interesante es el hecho de que la exposición a determinados microorganismos puede ejercer un efecto protector sobre la aparición de asma. En los estudios PARSIFAL y GABRIELA se comparó a niños que vivían en granjas con niños que no tenían contacto con ellas. En ambos estudios se vio que la prevalencia de asma en los niños residentes en granjas era mínima comparada con la del grupo de control, lo que hacía suponer que la exposición a determinados microbios ofrecía un efecto protector sobre la aparición de la enfermedad28.

En niños de áreas rurales de Alemania, Austria y Suiza se observó que la exposición a determinadas endotoxinas bacterianas tenía el mismo papel protector sobre el riesgo de asma y dermatitis atópica29.

Uno de los artículos más relevantes en este campo fue el publicado por Stein et al.30 en 2016, que comparaba el riesgo de asma en dos poblaciones agrícolas de EE.UU., los amish y los huteritas. Ambas comunidades tienen unos estilos de vida muy similares, con la única diferencia de que la población amish no incorporó maquinaria agrícola en sus granjas, continuando con la agricultura tradicional, lo que les confiere un mayor contacto con determinadas endotoxinas bacterianas. Los resultados del estudio mostraron que los niños de la comunidad amish tenían entre cuatro y seis veces menos probabilidad de tener asma y sensibilización alérgica comparados con los niños huteritas. Asimismo, encontraron diferencias en la proporción, características y función de las células del sistema inmune innato entre ambas comunidades, así como en la composición bacteriana del polvo doméstico.

Si bien la hipótesis de la higiene destaca que nuestra susceptibilidad a enfermedades como el asma o la alergia es debida a una disminución del contacto con microorganismos del medio ambiente, la “hipótesis de la desaparición de la microbiota” sugiere que nuestra susceptibilidad se debe a una disminución en el huésped de los ancestrales microorganismos que nos ofrecían protección31.

El uso de antibióticos y antiinflamatorios puede alterar el microbioma pulmonar25.

Los antibióticos en la etapa perinatal afectan a la microbiota intestinal de una manera altamente selectiva, induciendo un cambio en la susceptibilidad de las enfermedades inflamatorias pulmonares hacia TH2 o TH1-TH1732.

De la misma forma, la infección por H. pylori en el niño produce una reducción del riesgo de asma y alergias, mostrando en esta etapa de la vida esta bacteria un efecto protector33.

Otra manera descrita mediante la que el microbioma puede proteger contra las enfermedades alérgicas o el asma es a través de la producción de metabolitos por parte de las bacterias, concretamente los ácidos grasos de cadena corta (SCFAs), tales como butirato, acetato y propionato34,35.

Los SCFAs son producidos por ciertas bacterias intestinales a causa de la fermentación de complejos de carbohidratos presentes en la dieta rica en fibra, y pueden unirse al receptor 43 acoplado a la proteína G, regulando la respuesta inflamatoria. Los SCFAs son capaces de inducir sobre las células Treg y sobre la IL-10, influyendo así sobre las células precursoras de la médula ósea36. Niveles bajos de SCFAs han sido descritos en muestras de heces de lactantes con 3 meses de edad que presentan atopia y sibilancias, mostrando una disbiosis consistente en un descenso en los géneros Lachnospira, Veillonella, Faecalibacterium y Rothia37.

El ácido murámico, un componente de los peptidoglicanos bacterianos, es un marcador de carga bacteriana y una sustancia biológicamente activa que puede influir en la respuesta inmune celular de un modo diferente a las endotoxinas.

Un alto nivel de ácido murámico, en un estudio construido de forma similar, proporcionó hallazgos complementarios, lo que da más crédito a la noción de que el asma podría deberse en parte a una activación inadecuada, en el momento oportuno de la educación, de las respuestas inmunes innatas que son estimuladas por ciertos productos microbianos38.

Estudios recientes, incluida la cohorte canadiense CHILD, han proporcionado información sobre esta ventana de colonización intestinal en la infancia, demostrando que la falta de colonización de ciertas bacterias puede suponer un efecto adverso a largo plazo como es la aparición de asma. Por ejemplo, la abundancia relativa de los géneros bacterianos Faecalibacterium, Lachnospira, Veillonella y Rothia (FLVR) se ha visto disminuida a nivel intestinal en niños con asma37.

VIROMA

Recientemente se ha visto una fuerte correlación entre determinados virus respiratorios (virus sincitial respiratorio y rinovirus) y el riesgo de asma38,39.

Las infecciones por estos virus respiratorios en pacientes con asma o en pacientes con riesgo de desarrollarlo causan agudizaciones y un empeoramiento en el pronóstico de la enfermedad40. Disponemos de nuevas evidencias que muestran que estos pacientes presentan una deficiente actividad antiviral y una barrera epitelial disfuncionante, lo que aumenta la susceptibilidad a las infecciones víricas graves con mayor potencial agudizador. Por qué unos niños desarrollan asma tras la infección por estos virus y otros no es motivo de estudios actuales y permanece en investigación. Sigurs et al. demostraron que existe una sinergia entre la infección por RSV y la historia familiar de asma, concluyendo que la interacción genética-ambiente tiene implicaciones pronósticas en el desarrollo de la enfermedad41,42. Los virus respiratorios son capaces de activar una cascada de moléculas proinflamatorias, como citoquinas, quimiocinas, factores de crecimiento, moléculas de adhesión y mucinas, relevantes todas ellas en la fisiopatología del asma16.

MICOBIOMA O FUNGIOMA

Menos se sabe sobre el papel del micobioma o fungioma en el asma. Un estudio reciente realizado con muestras de esputo comparando a pacientes con asma con controles identificó 136 especies de hongos, 90 de las cuales eran más frecuentes en los pacientes con asma. Psathyrella candolleana, Malassezia pachydermatis, Termitomyces clypeatus y Grifola sordulenta se aislaron en mayor número en los pacientes con asma, mientras que Eremothecium sinecaudum, Systenostrema alba, Cladosporium cladosporioides y Vanderwaltozyma polyspora fueron más frecuentes en las muestras de esputo de los sujetos sin asma43. La exposición a determinados hongos puede tener un efecto devastador en el paciente asmático. Los hongos contienen proteínas perjudiciales para el epitelio de las vías respiratorias y pueden actuar como alérgenos. Es posible que la colonización por hongos a largo plazo de un paciente atópico proporcione una fuente crónica de exposición al alérgeno, propague la inflamación de las vías respiratorias y aumente la gravedad del fenotipo de asma44.

Preguntas sin resolver

Queda sin respuesta saber si la colonización bacteriana es la causa o la consecuencia del desarrollo del asma. Se precisan más estudios para responder a esta interesante pregunta, que podría hacernos entender la relación entre la infección viral y la colonización bacteriana, así como qué infección bacteriana específica es más común tras la infección vírica que sería determinante en el desarrollo del asma45-48.

Así como el desarrollo del asma de inicio temprano está siendo objeto de importantes y numerosos estudios, menos se sabe sobre los factores que se asocian al asma de inicio tardío o de aparición en la edad adulta. Este tipo de asma suele ser más grave, no remite con tanta frecuencia como la de inicio temprano y se asocia con menos frecuencia con la alergia o las enfermedades atópicas49.

En adultos con diagnóstico de asma se han observado diferencias en la microbiota en función de la gravedad de la enfermedad, asociándose determinados patrones en la microbiota con el fenotipo clínico del paciente con asma grave. Zhang et al. demostraron diferencias en la composición de la microbiota obtenida mediante muestras de esputo entre los pacientes con asma grave con respecto a los controles y a los pacientes con asma no grave, caracterizada sobre todo por la presencia de Streptococcus spp. en los pacientes con asma grave de perfil eosinofílico50,51.

El principal problema ahora consiste en saber si estos cambios en el microbioma son los causantes de los diferentes tipos de asma, y por consiguiente de su fisiopatología. Estas cuestiones se han estudiado de diferentes maneras. Estudios realizados en ratones han mostrado una fuerte relación entre la disbiosis microbiana en el pulmón y el intestino, predisponiendo al asma o a un empeoramiento de la misma. Veamos algunos ejemplos: Escherichia coli reduce la inflamación eosinofílica; Acinetobacter lwoffii protege contra la respuesta alérgica en la vía aérea de tipo TH2; y Lactobacillus johnsonii, una bacteria predominante en la vagina humana de la madre, protege contra los cambios de tipo alérgico tras el nacimiento, suprimiendo la respuesta TH2, y contra el virus respiratorio sincitial, reduciendo así la hiperrespuesta bronquial y los niveles de citosinas de los tipos TH2 y TH1752-55 (Figura 1).

Figura 1.
Disbiosis microbiana pulmonar en el paciente asmático


Probióticos en asma

Tras todo lo expuesto, queda claro el papel del microbioma en el asma, por lo que su modificación con productos microbianos específicos o con diversos componentes de la dieta podría ser una estrategia terapéutica que aumentase determinadas comunidades bacterianas específicas en el intestino o el pulmón56. Ahora es posible conocer qué modificaciones tienen lugar en la composición de la microbiota del tracto respiratorio inferior en entidades como la EPOC o el asma.

En términos de funciones reguladoras del sistema inmune, el análisis del microbioma sugiere nuevas estrategias terapéuticas con potencial uso en el manejo del asma.

Actualmente no disponemos de una cura para el asma, y el tratamiento con antiinflamatorios no ha demostrado hasta la fecha que prevenga la progresión de la enfermedad. Sujetos con bajos niveles de Bifidobacterium en edades tempranas de la vida tienen mayor riesgo de desarrollar asma57. Además, estas bacterias permiten el crecimiento de otras bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta, que como ya se ha comentado estimulan el desarrollo de células T reguladoras, ayudando a suprimir la respuesta inmune54,58.

Solo identificando los cambios específicos que tienen lugar en la enfermedad daremos con el “probiótico ideal”, capaz de prevenir o combatir la disbiosis específica de entidades como el asma.

Los probióticos son definidos por la Organización Mundial de la Salud y la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura como microorganismos vivos que, administrados en una cantidad adecuada como parte de la alimentación, tienen un efecto beneficioso para la salud, produciendo una microflora intestinal en el huésped59.

Los géneros utilizados con mayor frecuencia son Lactobacilli y Bifidobacteria60.

DIETA

En cuanto a la dieta, estudios observacionales han observado una asociación entre la ingesta de dieta rica en grasas y baja en fibra con la prevalencia de enfermedades alérgicas, incluida el asma61.

Por el contrario, la dieta mediterránea se ha asociado con estados de salud y con una disminución del riesgo de asma, tanto en niños como en adultos. Una revisión sistemática encontró una asociación negativa entre el asma y las sibilancias, y la ingesta de vitaminas C, E y D, frutas y dieta mediterránea. En adultos, una dieta rica en frutas y vegetales se asoció con una reducción en los marcadores inflamatorios de asma62.

Estudios en ratones apoyan el potencial terapéutico de la dieta rica en fibra, la cual provoca un aumento de las bacterias que producen altos niveles de SCFAs63.

Una reducción en estos niveles se observó en las muestras fecales de niños alérgicos, sugiriendo que esta terapia podría ser aplicable en el tratamiento de enfermedades alérgicas y el asma64.

PREBIÓTICOS

En cuanto a los prebióticos, “ingredientes no digeribles que benefician al organismo, mediante el crecimiento y/o actividad de varias bacterias en el intestino, mejorando la salud”, un metaanálisis de dos estudios no encontró diferencias significativas en el asma infantil. En cambio, otro metaanálisis de cuatro estudios sí observó diferencias significativas en la reducción del eccema atópico. Son necesarios más estudios para indicar su recomendación en el asma65.

Conclusión

A pesar de lo mucho que se ha avanzado en poco tiempo, quedan muchas preguntas por resolver. Parece lógico pensar que modificaciones de la disbiosis que se produce en el microbioma del paciente con asma, ya sea a través de la dieta o de productos como los probióticos, pueden ayudar a mejorar el control, la gravedad o la progresión de la enfermedad. Incluso, una actuación específica sobre el microbioma en edades tempranas de la vida podría interferir en el desarrollo de la enfermedad47,66.

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