Revista-Asma-2020-03-01

Romero Falcón MA. Rev Asma. 2020;5(3):83-87

Actualización del tratamiento biológico en el asma grave durante el embarazo

Autora

M.ª Auxiliadora Romero Falcón
Unidad de Asma, Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respiratorias
Hospital Virgen del Rocío. Sevilla, España

Correspondencia

Avda. Manuel Siurot s/n. 41013 Sevilla, España
E-mail: auxiromero@separ.es

Resumen

El asma es la patología crónica más frecuente en las embarazadas. Las mujeres asmáticas padecen durante el embarazo hasta un 20% de exacerbaciones que requieren tratamiento médico, y un 6% necesitan hospitalización. Las principales causas de exacerbación del asma son las infecciones virales y la mala adhesión a los corticoides inhalados. Las asmáticas embarazadas mal controladas presentan mayor riesgo de complicaciones durante el embarazo. Estas complicaciones producen, a su vez, efectos sobre la salud fetal, siendo los más importantes el retardo de crecimiento intrauterino, el parto pretérmino y el bajo peso al nacer. El tratamiento ajustado a la gravedad y en las dosis más bajas posibles para conseguir el control del asma es claramente beneficioso frente a los riesgos potenciales del uso de los fármacos habituales durante el embarazo.

En los últimos años, la opción terapéutica de los anticuerpos monoclonales no solo ha cambiado el curso evolutivo del asma en muchos pacientes, sino que también ha supuesto para muchas mujeres con asma grave mejorar su calidad de vida y, consecuentemente, plantearse la maternidad.

Es fundamental informar previamente a la paciente de la importancia de seguir un control estrecho y de la necesidad de continuar su tratamiento, así como de plantearle la posibilidad de recaída si suspende el tratamiento biológico que esté recibiendo hasta ese momento o que se plantee la posibilidad de mantenerlo si lo requiere.

Esta revisión concluye que, al ser limitada la experiencia del uso de la terapia biológica durante el embarazo y la lactancia, los anticuerpos monoclonales solo deben usarse si las terapias convencionales resultan insuficientes.

Introducción

El asma está presente en el 4% de todos los embarazos1; es la patología crónica más frecuente en las embarazadas. Las mujeres asmáticas padecen durante el embarazo hasta un 20% de exacerbaciones que requieren tratamiento médico, y un 6% necesitan hospitalización. Las principales causas de exacerbación del asma son las infecciones virales y la mala adhesión a los corticoides inhalados1.

Además, en el caso de gestantes con asma grave, tienen más riesgo de empeorar durante el embarazo (52-65%) que las que sufren asma leve o moderada (8-13%).

Estos datos apoyan la necesidad de que a las embarazadas con asma se les realice un control más estrecho y se ajuste adecuadamente el tratamiento para conseguir un embarazo lo más controlado posible y una menor tasa de complicaciones, tanto para la madre como para el feto.

Es importante evitar las complicaciones del asma grave durante la gestación, que se suelen producir por empeoramiento de la propia enfermedad durante este periodo de la vida de la mujer o porque la paciente infratrata su enfermedad por temor a los efectos secundarios de los medicamentos2,3.

El mal control del asma bronquial materna puede ocasionar una hipoxemia e hipoxia fetal, con el consiguiente sufrimiento fetal, con consecuencias en el desarrollo evolutivo del feto, como retraso del crecimiento intrauterino, parto pretérmino y bajo peso al nacer, entre otras. Entre los posibles factores que contribuyen al sufrimiento fetal y a un peor pronóstico perinatal, el control del asma parece ser el más fácilmente corregible4.

Las asmáticas embarazadas mal controladas presentan mayor riesgo de complicaciones durante el embarazo, como hiperémesis gravídica, hemorragia uterina, preeclampsia, placenta previa, parto prematuro y cesárea1. Estas complicaciones producen, a su vez, efectos sobre la salud fetal debido a los trastornos fisiopatológicos derivados del asma mal controlada. Se ha comprobado que cuando se realiza un buen control del asma en el embarazo se evitan o disminuyen las complicaciones maternas y fetales. Un mejor control de la función pulmonar durante la gestación está asociado de forma independiente con un aumento del crecimiento fetal5.

Fisiología del embarazo

Durante el embarazo se producen diferentes cambios anatómicos y fisiológicos, fundamentales para el aumento de las demandas metabólicas que requiere el feto; entre ellos, los cambios respiratorios más frecuentes son las alteraciones mecánicas en la pared torácica y en el diafragma; la reducción de la capacidad funcional residual y del volumen de reserva espiratoria y del volumen residual, con poco o ningún cambio en la capacidad pulmonar total, y una disminución de la PaCO2, con una alcalosis respiratoria crónica6.

Entre los cambios cardiovasculares más importantes se incluyen el aumento del volumen sanguíneo, el aumento del gasto cardíaco y una reducción de la resistencia vascular sistémica.

El conocimiento de todos estos cambios fisiológicos ayuda a distinguir lo patológico de lo fisiológico, como la común disnea fisiológica del embarazo, y nos obliga a realizar una anamnesis detallada en el manejo del asma en la embarazada, así como la realización de pruebas funcionales precisas para diferenciarla de diversas enfermedades cardiopulmonares que pueden coexistir.

Sistema inmunológico en el embarazo

El sistema inmunológico juega un papel fundamental durante el embarazo. Aunque en los últimos años se han descubierto las funciones de la mayoría de las células implicadas en las respuestas inmunitarias, la información existente sobre los cambios de su población sigue siendo insuficiente. Las células Th1 y Th2, conocidas hace más de dos décadas, están implicadas en el embarazo. En general, se acepta que la relación Th1:Th2 disminuye en las mujeres embarazadas y que esto podría afectar al curso de varias enfermedades autoinmunes e inflamatorias. En consecuencia, se sugirió que un equilibrio adecuado Th1:Th2 (ligeramente desplazado a inmunidad de tipo Th2) podría ser esencial para el mantenimiento del embarazo. La mayoría de los estudios han confirmado que las poblaciones de células T reguladoras (Tregs) aumentan durante el embarazo. Teniendo en cuenta el hecho de que las respuestas relacionadas con Tregs inhiben la diferenciación de Th17, se puede especular que Th17 también disminuye durante el embarazo. En contraste con la relación Th1:Th2 en el embarazo, que se conoce relativamente bien, las alteraciones en las poblaciones de células Th17 durante el embarazo siguen sin estar claras.

Estas alteraciones se observan más acentuadamente en el útero que en la sangre periférica. El cambio de células T vírgenes a más células Th2 y menos células Th1 provoca diferentes resultados en diversas enfermedades autoinmunes e inflamatorias7. Por ejemplo, en enfermedades autoinmunes dominantes en Th1, como artritis reumatoide (AR), esclerosis múltiple (EM) o psoriasis, se espera que un cambio hacia Th2 tenga un resultado favorable respecto a la gravedad de la enfermedad. Por el contrario, los pacientes con enfermedades autoinmunes dominantes en Th2 o trastornos inflamatorios, incluido el lupus eritematoso sistémico (LES), el asma y el pénfigo, pueden no beneficiarse de las alteraciones en las respuestas inmunitarias durante el embarazo. Teniendo en cuenta la disminución de la población de Tregs y su disfunción en la mayoría de las enfermedades autoinmunes, parece que todos los pacientes con enfermedades autoinmunes pueden beneficiarse de este cambio. Sin embargo, a pesar de una elevación en la población de Tregs, estas células pueden presentar disfunción durante el embarazo. No obstante, los tipos de cambio y el papel de Th17 durante el embarazo y su contribución al control de la enfermedad no están claros y requieren más investigación8.

Gestación en asmáticas graves

En mujeres con asma grave, en muchos casos su enfermedad y el grado de control son determinantes en la decisión de quedarse embarazadas, fundamentalmente por la posibilidad de que se presenten serios obstáculos y el temor a una mala evolución.

En los últimos años, la opción terapéutica de los anticuerpos monoclonales no solo ha cambiado el curso evolutivo del asma en muchos pacientes, sino que ha supuesto para muchas mujeres una clara mejoría en su calidad de vida y, consecuentemente, se ha abierto la posibilidad de considerar la maternidad, no planteada previamente por mal control o por un tratamiento continuo con corticoides orales que se lo impedía o, al menos, les producía mayor inseguridad9.

Varios estudios han relacionado la gravedad del asma con la salud reproductiva femenina analizando la influencia de la enfermedad en el ciclo menstrual, el índice de abortos y las características del embarazo, aunque la causa de esta relación es poco conocida10.

También, según diferentes publicaciones, el tratamiento incorrecto del asma y la inflamación persistente prolongan el tiempo para conseguir un embarazo en muchas asmáticas, aunque serían necesarios más estudios para analizar los factores determinantes de la infertilidad en el asma grave. Por otra parte, parece que el control del asma favorece la fertilidad, por lo que los biológicos han supuesto para muchas mujeres la posibilidad de concebir un hijo.

No se debe olvidar que en algunas pacientes, además, esta gestación no solo va a estar influenciada por su patología respiratoria; en ocasiones serán gestantes con edad por encima de la media para el embarazo y en muchos casos pueden coexistir patologías concomitantes, como diabetes, obesidad, etc., que requerirán un seguimiento muy estrecho no solo por neumología, sino también por obstetricia. Por tanto, serán consideradas embarazadas de alto riesgo por los diferentes factores además de por el asma grave.

Por todo esto es fundamental informar previamente a la paciente de la importancia de seguir un control estrecho y de la necesidad de continuar su tratamiento, y plantearle la posibilidad de recaída si suspende el tratamiento biológico que esté recibiendo hasta ese momento o que se plantee la posibilidad de mantenerlo si lo requiere.

En consecuencia, las pacientes deben sopesar su decisión relacionada con el embarazo, considerar la posibilidad de suspender o reintroducir el tratamiento con biológicos y comprometerse a un exhaustivo control, que en muchos casos se traducirá en revisiones continuas antes y después del parto.

Tratamiento del asma grave durante el embarazo

El tratamiento del asma durante el embarazo tiene el mismo objetivo y se guía, en general, por los mismos escalones terapéuticos que indican las guías actuales para el manejo del asma1.

El tratamiento ajustado a la gravedad y en las dosis más bajas posibles para conseguir el control del asma es claramente beneficioso frente a los riesgos potenciales del uso de los fármacos habituales durante el embarazo. Se han venido publicando sucesivos estudios que refuerzan la importancia y la necesidad de conseguir el control del asma durante el embarazo, incluyendo el cese del tabaquismo, con el fin de evitar el parto a pretérmino, la preeclampsia y el bajo peso del recién nacido, entre otras complicaciones para la madre y el recién nacido.

Tratamiento biológico durante el embarazo

Son pocos los estudios disponibles sobre la seguridad del uso de anticuerpos monoclonales durante el embarazo. Recientemente, en la guía Task Force Report publicada en ERJ (European Respiratory Journal)11, se realiza una revisión de la literatura y de la opinión de expertos sobre el manejo de la reproducción y el embarazo en mujeres con enfermedades de las vías respiratorias, entre ellas el asma.

Esta publicación presenta la primera colaboración de la European Respiratory Society (ERS) y la Thoracic Society de Australia y Nueva Zelanda (TSANZ), en la que se considera la clasificación de los biológicos atendiendo a la seguridad en el embarazo (aunque aclaran que no se basan en ensayos controlados aleatorios) en los siguientes grados:

  • Compatible: en general, esta opción se considera el fármaco de primera elección, que debe tolerarse durante el embarazo o la lactancia, ya que existe suficiente evidencia a través del uso durante embarazos humanos de que el riesgo embriofetal es muy bajo o inexistente.
  • Probablemente seguro: en general, existe una experiencia limitada de ensayos durante el embarazo humano (o durante la lactancia), pero las características del fármaco o fármacos de la misma clase sugieren bajo riesgo.
  • Posiblemente seguro: este medicamento se considera para uso de segunda línea si fallan las opciones de tratamiento mejor probadas. Se cree que el beneficio probablemente supere el riesgo potencial durante el embarazo o la lactancia, aunque los riesgos exactos son desconocidos.

De este modo, en dicha guía la clasificación de seguridad del uso de los biológicos durante el embarazo se establece de este modo:

  • Omalizumab: clasificado como probablemente seguro durante la etapa pregestacional y la gestación, y como posiblemente seguro durante el parto y la lactancia, considerando estudios previos del fármaco administrado a un número limitado de mujeres embarazadas, sin aparente aumento en la frecuencia de malformación fetal o en efectos nocivos, y donde los estudios en animales no han mostrado evidencia de un aumento del daño fetal. Las conclusiones de omalizumab se basan en el registro de embarazo de Xolair ®(EXPECT)12, donde el resultado de los embarazos expuestos a omalizumab durante el primer trimestre (T1) no difiere de los de otras mujeres embarazadas con asma de moderada a grave.
  • Benralizumab, dupilumab, mepolizumab y reslizumab: clasificados como posiblemente seguros durante gestación, parto y lactancia, pero con desconocimiento de los posibles efectos sobre el feto por ausencia de estudios previos y al no haberse publicado datos sobre el uso de estos monoclonales durante el embarazo humano.

Este informe del grupo de trabajo también aclara que los anticuerpos monoclonales atraviesan la placenta por un transporte, aumentando a medida que avanza el embarazo, por lo que es probable que cualquier efecto fetal potencial sea mayor durante el segundo y tercer trimestres de la gestación (T2 y T3).

También afirma que se desconoce la excreción de anticuerpos en la leche materna, pero que probablemente tenga un mínimo efecto, ya que la absorción intestinal es reducida, excepto en los primeros días de vida o en bebés prematuros.

Esta revisión concluye que, al ser limitada la experiencia durante el embarazo y la lactancia, los anticuerpos monoclonales solo deben usarse si las terapias convencionales resultan insuficientes.

Además del grupo de trabajo comentado, las revisiones más recientes sobre el uso de anticuerpos monoclonales en el embarazo aportan lo siguiente:

  • OMALIZUMAB: como se ha comentado, los datos de omalizumab provienen del estudio EXPECT; se trata de un estudio observacional prospectivo cuyo objetivo fue evaluar los resultados maternos, del embarazo y del lactante después de la exposición a omalizumab, incluida la evidencia de anomalías congénitas. Se incluyó a mujeres embarazadas que se expusieron a ≥ 1 dosis de omalizumab dentro de las 8 semanas previas a la concepción o en cualquier momento durante el embarazo. De un total de 169 embarazadas con resultados conocidos (exposición media durante el embarazo de 8,8 meses) hubo 156 bebés nacidos vivos de un total de 160 (con 4 pares de gemelos), una muerte fetal, 11 abortos espontáneos y uno por elección personal.

Posteriormente se realizó un estudio en 201913 comparando los resultados del EXPECT con una cohorte de mujeres embarazadas con la misma enfermedad no tratadas con omalizumab. En este último análisis se concluye que no hubo evidencia de un mayor riesgo de anomalías congénitas mayores entre las mujeres embarazadas expuestas a omalizumab en comparación con una cohorte no expuesta compatible con la enfermedad. Sin embargo, dada la naturaleza observacional de este registro, se aclara que no se puede establecer definitivamente la ausencia de un mayor riesgo con omalizumab.

Recientemente se ha publicado14 que omalizumab, dado que tiene una estructura IgG1κ (peso molecular 149 kDa), se espera que sea transportado activamente a través de la placenta. Con una semivida de eliminación de 26 días, la exposición a omalizumab del recién nacido se objetivó que persistiría durante semanas después del nacimiento.

  • RESLIZUMAB: estudios recientes de seguridad15, al no ser evaluados en población gestante, concluyen la necesidad de estudios específicos para descartar la presencia de efectos sobre el feto.
  • DUPILUMAB: es actualmente el único tratamiento biológico aprobado para la dermatitis atópica de moderada a grave. Aunque son limitados a dermatitis, los datos clínicos disponibles que describen el uso de dupilumab durante el embarazo no han identificado un riesgo asociado con el fármaco de defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales16. Se ha publicado un caso de dermatitis atópica grave tratada de forma segura con dupilumab durante el embarazo sin que se hayan observado resultados adversos maternos o fetales; se concluye que el uso de dupilumab durante el embarazo siempre debe ir precedido de una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios17.
  • BENRALIZUMAB: no hay estudios disponibles de bioseguridad sobre su uso en embarazo y lactancia.
  • MEPOLIZUMAB: actualmente está en marcha un estudio de exposición al embarazo con mepolizumab, en fase 4, prospectivo y observacional. El estudio comprende tres cohortes de pacientes: mujeres con asma que fueron tratadas con mepolizumab durante el embarazo, mujeres con asma que no han recibido tratamiento con mepolizumab durante el embarazo pero que han usado otros tratamientos para el asma (grupo de comparación de enfermedades tratadas) y mujeres que no tienen un diagnóstico actual de asma y no estuvieron expuestas a ningún agente teratogénico conocido durante el embarazo (grupo de comparación no asmático).

Recientemente, la AAAAI (American Academy of Allergy, Asthma & Immunology) ha puesto en marcha un registro de pacientes diseñado para monitorizar el uso y la seguridad tanto de vacunas como de medicamentos para el asma durante el embarazo. Con el nombre de VAMPSS (Vaccines and Medications in Pregnancy Surveillance System), recopila los datos para obtener información sobre cómo las vacunas y los medicamentos pueden afectar al bebé y recopila información de mujeres mientras están embarazadas y hasta un año después de que nazca el bebé, además de reclutar a ciertas mujeres que tienen bebés nacidos con malformaciones congénitas y a otras cuyos bebés nacen sin malformaciones. Para obtener más información, puede consultarse el siguiente enlace: https://www.aaaai.org/about-aaaai/strategic-relationships/vampss/vampss-consumer.

Conclusiones

La terapia biológica y la posibilidad de uso de los diferentes anticuerpos monoclonales han revolucionado el tratamiento de enfermedades inflamatorias como el asma, frecuentes en mujeres de edad fértil, por lo que en la práctica clínica se plantea, en ocasiones, su utilización antes del embarazo o durante este.

La dificultad para la realización de ensayos clínicos en pacientes embarazadas por consideraciones éticas y la falta de datos de seguridad de estos fármacos determinan que la decisión de utilizarlos debe ser abordada de forma individualizada y consensuada en cada caso, dependiendo de la situación clínica y de los beneficios y riesgos potenciales para madre, feto y recién nacido.

En un futuro, estudios observacionales a largo plazo, actualmente en marcha, permitirán confirmar la eficacia y seguridad de los diferentes anticuerpos monoclonales durante el embarazo, para determinar si la exposición gestacional a la terapia biológica supone a largo plazo un riesgo para el sistema inmunológico en desarrollo del recién nacido y, en tal caso, si varía según el trimestre de exposición.

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