Revista Asma 2021-01-01

Javier Korta Murua J, Valverde Molina J. Rev Asma. 2021;6(1):1-9

Biológicos en el tratamiento del asma grave en pediatría

Autores

Javier Korta Muruaa, José Valverde Molinab

a Hospital Universitario Donostia - San Sebastián
b Hospital Universitario Santa Lucía. Cartagena (Murcia)

Correspondencia

Javier Korta MuruaHospital Universitario Donostia - San Sebastián
P.º Dr. Beguiristain s/n - 20014 San Sebastián
Tel.: 943 00 70 00 (3502).
E-mail: javier.kortamurua@osakidetza.eus

Introducción

Se considera que casi un 5% de los niños asmáticos padecen un asma grave (AG)1,2, aunque algunos estudios estiman su prevalencia en torno al 8,8%3.

La definición de AG difiere en matices de unas guías a otras, pero podría considerarse como tal, en niños mayores de 6 años, la que requiere para su control un tratamiento con dosis altas de corticosteroides inhalados (ICS) más un segundo controlador4,5,6. La definición puede ser más complicada en el grupo de lactantes y preescolares, en los que el asma suele cursar con exacerbaciones graves y recurrentes asociadas a infecciones respiratorias de vías altas entre periodos relativamente bien controlados7,8.

Los niños con AG, sobre todo los no controlados (AGNC), presentan frecuentes agudizaciones graves, pérdida de la función pulmonar, peor calidad de vida y riesgo elevado de padecer efectos adversos por la medicación que reciben9,10, todo lo cual genera un aumento del número de consultas no programadas, asistencias a urgencias, hospitalizaciones y pérdida de días de colegio y de trabajo de sus cuidadores, además de unos costes elevados11 y un mayor riesgo futuro12, como es el impacto sobre el desarrollo de la función pulmonar, estrechamente relacionado con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)13.

Antes de establecer el diagnóstico de AGNC es necesaria una evaluación multidisciplinar para confirmar el diagnóstico o excluir trastornos con síntomas similares. Es preciso establecer la diferencia entre el AG difícil de tratar (asociada a diagnóstico incorrecto, presencia de enfermedades asociadas, mala adherencia al tratamiento, factores psicológicos o factores ambientales), cuyo control es posible si se aborda adecuadamente, ya que incluye elementos potencialmente evitables o modificables, y el AG resistente al tratamiento, que se define como un AGNC a pesar de abordarse y manejarse adecuadamente estos factores14 (Figura 1).

Figura 1.
Asma grave no controlada en niños: evaluación escalonada (GEMA 5.1)

Aunque se han reconocido diferentes fenotipos, más del 80% del AG pediátrica corresponde a un fenotipo alérgico, con sensibilización a diferentes alérgenos y a un endotipo T2 alto (IgE elevada, eosinofilia periférica y elevación de la fracción exhalada del óxido nítrico (FeNO))15,16,17. Lo más habitual en estos pacientes es la observación de una función pulmonar normal o una mínima obstrucción de la vía aérea, siendo más frecuente en varones no obesos y en edad escolar1,17. Así mismo, es habitual la asociación con otros procesos atópicos, como rinoconjuntivitis alérgica, dermatitis atópica y alergia alimentaria1.

La evaluación del niño con AG no controlada ha de realizarse en una consulta especializada y debe incluir las siguientes técnicas: espirometría con prueba broncodilatadora (oscilometría de impulsos o pletismografía, si existe la disponibilidad), marcadores de inflamación (FeNO, esputo inducido si está disponible y lavado broncoalveolar si se realiza fibrobroncoscopia) y estudio de atopia (prick test e IgE total y específica). Otras técnicas, como la fibrobroncoscopia o algunos estudios de imagen (tomografía computarizada de alta resolución) se reservan para casos seleccionados, fundamentalmente para descartar otras patologías o enfermedades asociadas18.

Biológicos

En los últimos años han sido aprobados diversos agentes biológicos para su uso en el AGNC. Están dirigidos a tratar la inflamación subyacente mediante el bloqueo de diferentes mediadores. Repasaremos únicamente los que en la actualidad están aprobados para su uso en niños y adolescentes (Tabla 1)19.

Tabla 1.
Fármacos biológicos para el tratamiento del asma grave pediátrica (De Mir et al.)19

Biológico

Aprobación: IPT España

Mecanismo de acción

Evidencias

Efectos adversos (“frecuentes” según ficha técnica)

Administración

Omalizumab

> 6 años con asma alérgica grave y sensibilización a alérgenos perennes con IgE entre 30 y 1.500 UI/mL y con FEV1 < 80%

Se une a la IgE circulante impidiendo la unión al receptor de alta y baja afinidad (FcɛR1) para la IgE

Reducción de exacerbaciones del 34%, pero sin mejoría en síntomas, CVRS y función pulmonar en EAC

Reacciones en el lugar de inyección, cefalea, dolor en abdomen superior

75-1.200 mg vía SC c/2-4 semanas según peso e IgE. Posible en domicilio

Mepolizumab

> 6 años con asma eosinofílica refractaria con Eos ≥ 500 o < 500 con 2 exacerbaciones graves o 1 hospitalización en el año previo

Bloquea la IL-5 impidiendo su unión al receptor

Reducción de exacerbaciones graves del 53% y mejoría de CVRS, control de síntomas y función pulmonar en EAC. Reduce dosis de GCO de mantenimiento

Reacciones en el lugar de inyección, cefalea, faringitis, pirexia, dolor en abdomen superior, eczema, dolor de espalda, reacciones de hipersensibilidad

100 mg vía SC c/4 semanas.

Posible en domicilio

Dupilumab

> 12 años con asma grave con marcadores T2 (Eos ≥ 300 o FENO ≥ 25 ppb) o corticodependiente

Bloquea la subunidad α del receptor de la IL-4 (efecto anti-IL-4 e IL-13)

Reducción de exacerbaciones graves del 50% y mejoría de CVRS, control de síntomas y función pulmonar en EAC.

Reduce dosis de GCO de mantenimiento

Reacciones en el lugar de inyección, eosinofilia en sangre transitoria (4-13%)

Dosis inicial de 400 mg seguida de:

200 mg vía SC c/2 semanas (asma grave eosinofílica/T2).

300 mg en corticodependiente o con dermatitis atópica asociada.

Posible en domicilio

IPT: Informe de posicionamiento terapéutico; CVRS: calidad de vida relacionada con la salud; EAC: estudios aleatorizados y controlados.


OMALIZUMAB

Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado anti-IgE que se une al segmento FcƐ3 de la IgE y evita su unión al receptor FcƐR1 en los mastocitos y los basófilos, inhibiendo la liberación de mediadores inflamatorios20. Fue el primer biológico disponible, aprobado por la Food Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) para niños mayores de 6 años con asma persistente de moderada a grave, síntomas no controlados con ICS, sensibilización positiva a aeroalérgenos perennes (in vivo o in vitro) y niveles de IgE total en suero > 30 y < 1.500 UI/ml4. Aunque no se recomienda su uso por encima de estos rangos, varios estudios mostraron beneficios en pacientes con asma y niveles de IgE por encima de dichos valores21.

Se administra por vía subcutánea cada 2-4 semanas a una dosis que viene determinada por un normograma basado en el peso (en kg) y en los niveles de IgE22.

La seguridad y la eficacia de omalizumab en el asma de moderada a grave han sido ampliamente demostradas en ensayos clínicos aleatorizados23. El primer estudio en niños fue un ensayo de doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo24 que mostró una disminución de las agudizaciones y de la dosis necesaria de ICS. Los resultados de estudios posteriores confirmaron los iniciales y mostraron además una disminución de los ingresos hospitalarios25-30. También se ha observado una disminución de las agudizaciones estacionales inducidas por virus31. Por otro lado, aunque las razones no están claras, algunos pacientes no obtienen el beneficio esperado22.

Se desconoce la duración óptima del tratamiento con este fármaco y los potenciales efectos adversos a largo plazo. En este sentido, se dispone de estudios y datos para poder afirmar que omalizumab es, en general, bien tolerado en niños y adolescentes26-30. El riesgo de un efecto serio, como puede ser la anafilaxia, se ha notificado en un 0,1-0,2% de adultos y adolescentes, sin que haya sido observado en niños más pequeños. Las reacciones locales constituyen el principal efecto secundario y suelen ser autolimitadas. No hay evidencia de un riesgo de malignidad, aunque es preciso realizar una monitorización estrecha y a largo plazo que confirme un buen perfil de seguridad32-34.

La experiencia con omalizumab en niños en nuestro país, puesta de manifiesto en un estudio multicéntrico y retrospectivo, concuerda con los datos señalados, tanto a corto como a largo plazo35.

Un mecanismo de acción emergente es el papel de la IgE y su bloqueo en el remodelado de la vía aérea. Omalizumab provoca una regulación a la baja de FcƐR1 en las células inflamatorias (células dendríticas, eosinófilos y mastocitos) y estructurales (células epiteliales y musculares de la vía aérea), y podría romper el círculo vicioso entre inflamación crónica y remodelado de la vía aérea, con el consiguiente control del asma, mejorando los síntomas y la calidad de vida, y conferir cierta protección para minimizar la disminución de la función pulmonar en niños, adolescentes y adultos que sufren exacerbaciones durante el tratamiento36.

MEPOLIZUMAB

Es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG1, kappa) que actúa sobre la interleucina-5 (IL-5), evitando la unión a los receptores que se encuentran en la superficie de la membrana de eosinófilos y basófilos37. La IL-5 es la principal responsable de la maduración, activación y supervivencia de los eosinófilos, cuyo papel en la inflamación en el asma es ampliamente conocido38-40.

Actualmente está autorizado su uso en niños a partir de los 6 años de edad afectos de asma grave con fenotipo eosinofílico y agudizaciones frecuentes41,42. La dosis recomendada es de 100 mg a partir de los 12 años de edad, y de 40 mg para niños de 6-11 años43, siendo actualmente el único fármaco anti-IL-5 aprobado en nuestro país.

Una vez iniciado el tratamiento y obtenida una respuesta adecuada (mejora del FEV1 y de la calidad de vida, así como disminución de las exacerbaciones)44, se debe mantener durante un tiempo aún no establecido, ya que se ha observado una recaída (aumento de eosinófilos y de exacerbaciones y disminución de calidad de vida) a los 3-6 meses de su interrupción45. Debido al mecanismo de acción del fármaco, se recomienda el tratamiento de posibles infecciones preexistentes por helmintos antes de iniciar su administración.

Los estudios pivotales de fase III y sus extensiones demostraron su eficacia y seguridad a largo plazo, reduciendo el porcentaje de exacerbaciones, el número de eosinófilos, el uso de corticoides orales y los síntomas y mejorando la calidad de vida46-51. Los adolescentes que participaron en los estudios de fase II/III (DREAM, MENSA, MUSCA, SIRIUS), a pesar del pequeño tamaño de la muestra, mostraron datos de eficacia y seguridad similares a los de la totalidad de los pacientes tratados con mepolizumab52.

Estudios en vida real han mostrado resultados incluso mejores que los estudios pivotales53-57. Un estudio publicado en vida real en adolescentes, que incluye únicamente a 7 pacientes, muestra una mejoría de la función pulmonar y de la inflamación y una disminución del número de exacerbaciones58.

Respecto a los menores de 12 años de edad, la evidencia es todavía escasa. Solo hay un estudio, multinacional, de fase 2, abierto, de dosis repetida y no aleatorizado, y que consta de dos partes. De los datos obtenidos, tanto de la parte A59 como de la B60, se puede concluir que en niños entre 6 y 11 años con asma grave eosinofílica y con niveles de eosinófilos ≥ 150 células/µL ( o ≥ 300 en el año previo) el tratamiento con mepolizumab es bien tolerado, con un perfil de seguridad similar en ambas partes del estudio y semejante a los observados en adolescentes y adultos. Similitud aplicable también a la eficacia y a la farmacodinámica.

Los efectos adversos más frecuentes son locales: cefalea, fatigabilidad, infecciones respiratorias, pudiendo presentarse reacciones de hipersensibilidad y empeoramiento del asma47,48,61,62.

DUPILUMAB

Es un anticuerpo monoclonal completamente humano, que bloquea el receptor compartido por IL-4 e IL-1363. Está indicado como tratamiento de mantenimiento adicional para pacientes con asma de tipo 2, caracterizada por niveles elevados de eosinófilos en sangre o FeNO y que no se controla adecuadamente con dosis altas de corticoides inhalados más otro fármaco64,65.

Está autorizado por la FDA (2018) y la EMA (2019) para dermatitis atópica y asma grave con eosinofilia periférica (≥ 300 células/μL) en pacientes a partir de 12 años. Se administran por vía subcutánea 400 mg una vez, y posteriormente 200 mg cada dos semanas, o bien 600 mg una vez, seguidos de 300 mg cada dos semanas66. La duración del tratamiento, al igual que con otros monoclonales, no está clara. Se aconseja revalorar a los pacientes al año del tratamiento y hacer una monitorización exhaustiva de los mismos.

En varios ensayos clínicos aleatorizados ha mostrado su eficacia en adultos y en adolescentes, en los que muestra reducción de exacerbaciones, mejoría de la función pulmonar y reducción de corticoides orales67-69. Además, mejora la función pulmonar y reduce los niveles de biomarcadores de tipo T2 en adolescentes con asma de moderada a grave y no controlada, lo que apoya su uso en esta población70,71.

En relación con los niños, en el grupo de edad de 6 a 11 años recientemente se ha completado un ensayo controlado y aleatorizado, con grupos paralelos, de dupilumab versus placebo en pacientes con asma persistente no controlada (estudio VOYAGE), que parece mostrar un buen perfil de seguridad y eficacia72. Otro ensayo en marcha, de fase III, actualmente en periodo de reclutamiento, aportará también información sobre eficacia y seguridad73.

¿Cómo seleccionar la mejor opción terapéutica?

La elección del fármaco biológico más apropiado para un determinado paciente es un reto para el especialista. De hecho, actualmente existen diferencias sustanciales en el tratamiento del AG pediátrica en Europa74.

Se han planteado diferentes algoritmos que facilitan el manejo y la incorporación de biológicos. Recientemente, la European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) ha propuesto una serie de recomendaciones y considera que la instauración de un biológico debe tener en cuenta tres elementos principales: los rasgos fenotípicos (agudizaciones, deterioro de la función pulmonar, comorbilidades), algunos biomarcadores (eosinófilos, FeNO, IgE…) y los resultados clínicos (agudizaciones, función pulmonar, control, comorbilidades, calidad de vida y seguridad). Una vez instaurado el tratamiento se debe hacer una valoración a los 4-6 meses, habiendo establecido previamente, de forma individualizada, los criterios de buena respuesta y, en función de esta, planteado las diferentes alternativas75.

En realidad, se trata de ver cuál es el fenotipo (de tipo 2 o no-tipo2) y el endotipo (alérgico o eosinofílico), sabiendo que la mayoría de los niños van a corresponder a un AG alérgica, con sensibilización a aeroalérgenos y altos niveles de IgE y de FeNO.

Esta aproximación, eminentemente práctica, tiene algunas limitaciones en el ámbito pediátrico que requieren alguna reflexión.

La consideración del eosinófilo como la célula predominante proviene de los hallazgos obtenidos tanto en muestras de lavado broncoalveolar o esputo como en el propio tejido derivado de la biopsia endobronquial40. Su relevancia en la contribución a la patogenia del asma en los niños parece ser diferente a la del adulto, por lo que las características fenoendotípicas encontradas en ellos no deberían ser extrapoladas directamente76. Así, se ha observado que la relación entre la eosinofilia pulmonar y la periférica, lejos de ser lineal, parece bastante compleja, ya que ni la eosinofilia en sangre predice una mayor eosinofilia en la vía aérea (lavado broncoalveolar)77 ni recuentos séricos normales excluyen la presencia de eosinofilia pulmonar, tanto en la vía aérea como en la mucosa78. Además, el fenotipo inflamatorio no es estable a lo largo del tiempo en el caso de niños con asma grave79, lo cual concuerda con algunas observaciones que restan valor al manejo del asma con corticoides inhalados guiados por el nivel de eosinófilos en esputo en este grupo de pacientes80.

También hay que tener presente que el valor de la FeNO y el recuento de eosinófilos en el esputo no son intercambiables81. En un estudio con 79 niños, tanto en el análisis longitudinal como en el transversal los resultados fueron concordantes, respectivamente, en el 53% y en el 75%. La relación varió con el tiempo, y algunos niños a veces tenían una FeNO alta y eosinófilos normales en el esputo y luego el patrón inverso en una visita posterior. Los estudios en adultos han sugerido que un recuento elevado de eosinófilos en el esputo refleja la actividad de IL-5 y una FeNO elevada, la de IL-1382, pero esto no se ha probado como criterio de selección entre diferentes estrategias monoclonales ni se ha validado en niños.

Así pues, no se dispone de un biomarcador perfecto para el asma T2, ya que hay un solapamiento entre los diferentes patrones inflamatorios y los niveles de sensibilización aeroalergénicos. Los niños con asma pueden mostrar discordancia entre los marcadores TH2 y FeNO y los eosinófilos, y esta relación puede cambiar con el tiempo en el mismo niño. Según los casos, y de forma muy individualizada, se puede plantear una evaluación broncoscópica para determinar que la inflamación de tipo 2 está realmente presente18.

Para un manejo práctico, el algoritmo de la Figura 2 puede servir de orientación para elegir el fármaco más adecuado según el fenotipo y el endotipo.

En resumen, actualmente se dispone de distintos tratamientos biológicos para los pacientes con AGNC pediátricos con diferentes mecanismos de acción. La elección del tratamiento personalizado debe ser guiada por el fenoendotipo del paciente. Además, es preciso investigar futuros biomarcadores que permitan, por una parte, la mejor elección del tratamiento biológico y, por otra, establecer el momento y el proceso de suspensión del tratamiento una vez alcanzado el control del asma en la práctica clínica habitual.

Figura 2.
Algoritmo biológico

GCI: glucocorticoide inhalado; LABA: broncodilatador de larga duración. Modificado de Valverde-Molina J. Curso en Manejo del Asma Infantil. Módulo 4. Manejo del asma grave en el niño. Luzan 5 Health Consulting, S.A ISBN Módulo 4: 978-84-18420-90-0. Figura original del autor

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