Revista-Asma-2023-01-01

VOL. 8 / N.º 1 / AÑO 2023

Asma y deficiencia de alfa-1 antitripsina: ¿qué hay de nuevo?

Autores

Francisco Casas Maldonado

Servicio de Neumología. Hospital Universitario Clínico San Cecilio. Granada
Avda. de la Investigación, s/n. 18016 Granada

Correspondencia

Francisco Casas Maldonado
Tel.: 636 002 010
E-mail: franciscocasas@neumosur.net

 

Resumen

La deficiencia de alfa-1 antitripsina (DAAT) es una enfermedad genética que se hereda de forma autosómica codominante y que, en sus formas graves, predispone al desarrollo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfisema, así como de hepatopatías. A pesar de esta conocida relación, la EPOC por DAAT continúa siendo una enfermedad con un elevado infradiagnóstico debido a su baja sospecha clínica. La DAAT también se ha relacionado con bronquiectasias y asma, por lo que se recomienda investigarla en pacientes con asma bronquial y obstrucción poco reversible.

Se ha sugerido asociación entre asma y DAAT debido a que el desequilibrio elastasa-antielastasa ocasiona un estado proinflamatorio en el que intervendría la inflamación neutrofílica.

Los pacientes con DAAT pueden debutar con síntomas parecidos al asma: pueden presentar hiperreactividad bronquial y obstrucción bronquial poco reversible tras el remodelado bronquial. Además, la alergia y el asma a menudo coexisten con la DAAT. Desde el punto de vista del clínico, dado que es probable que exista un síndrome de superposición poco reconocido, mejorar el diagnóstico de DAAT en los pacientes asmáticos es fundamental para optimizar su manejo clínico. Por ello, es necesario sensibilizar a los profesionales de la medicina para identificar el asma en pacientes con DAAT conocida y viceversa, así como realizar una búsqueda activa de DAAT en pacientes con asma grave no controlada, con obstrucción poco reversible al flujo aéreo o con enfisema concomitante.

Introducción

La alfa-1 antitripsina (AAT), también denominada alfa-1 proteinasa inhibidor (α1-Pi) y Serpina1 (Serine Protease Inhibitor, grupo A, miembro 1), es una glucoproteína de tamaño medio (peso molecular de 52 kDa) y una vida media en sangre de 4,5 días (Figura 1)1, perteneciente a la familia de las serpinas, que es secretada por el hígado y cuya principal función es inhibir la elastasa del neutrófilo protegiendo al pulmón de su degradación. La AAT también tiene propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras y antimicrobianas2,3. En sus formas graves, la deficiencia de alfa-1 antitripsina (DAAT) afecta en España a solo una de cada 2.500 a 3.500 personas4, y por eso se considera una enfermedad rara o minoritaria.

La DAAT es una enfermedad genética que se hereda de forma autosómica codominante y que, en sus formas graves, predispone al desarrollo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfisema, así como de hepatopatías2.

El asma es un síndrome que incluye diversos fenotipos clínicos que comparten manifestaciones clínicas similares, pero de etiologías probablemente diferentes. El diagnóstico se establece al tener síntomas compatibles con asma junto con una limitación reversible del flujo de aire espiratorio5.

Hallazgos recientes indican que existe una asociación entre asma y DAAT. Desde el punto de vista clínico, mejorar el diagnóstico de la DAAT en los pacientes asmáticos es fundamental para optimizar su manejo clínico y terapéutico6.

Figura 1.
Estructura terciaria de la AAT. Representación de la superficie de la alfa-1 antitripsina. Las esferas coloreadas representan los aminoácidos y los glúcidos. El sitio activo de metionina y serina (en las posiciones 358 y 359, respectivamente) sobresale del contorno globular de la molécula1.

Met: metionina; Ser: serina.

Prevalencia de asma en la deficiencia de alfa-1 antitripsina

La asociación entre DAAT y asma se mencionó por primera vez en 1978, cuando Larsson et al. comunicaron una prevalencia de asma del 4% en 246 pacientes suecos con DAAT grave, de fenotipo PiZ7. Desde entonces, muchos estudios han sugerido una asociación entre DAAT y asma, si bien con una gran variabilidad en la prevalencia de asma en los pacientes con DAAT (4-45%)8.

El fenotipo de la DAAT puede desempeñar un papel en la prevalencia del solapamiento asma-DAAT. Los pacientes con fenotipo PiMZ tienen una prevalencia tres veces mayor de asma como único diagnóstico en comparación con el fenotipo PiZZ9.

Una encuesta a 166 pacientes encontró una prevalencia de asma del 11% en pacientes con DAAT con fenotipo PiZ10, mientras que el Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group, en un estudio destinado a definir las características demográficas y clínicas de 1.129 pacientes con DAAT, encontró un 35% de diagnósticos de asma11.

Eden et al. constataron una prevalencia de asma del 21% al 38% en 1.052 pacientes con DAAT grave o fenotipo PiZZ. La respuesta broncodilatadora, pero no el asma, fue un predictor significativo de la tasa de disminución del FEV1 en los pacientes con DAAT12.

También Eden et al., en un estudio con 38 pacientes con DAAT grave y obstrucción al flujo aéreo y 22 pacientes con EPOC sin DAAT, encontraron una proporción significativamente mayor de asma en pacientes con DAAT (22% frente a 4,5%; p < 0,05), y la atopia fue más frecuente13.

Así mismo, Eden et al. constataron una prevalencia de asma del 45% a partir de una encuesta de 757 participantes en el Registro de Investigación de la Fundación Alpha-1. Se sospechó un sobrediagnóstico de asma en esta población, ya que síntomas de asma y EPOC pueden superponerse, pero el 20-25% de los participantes en la encuesta obtuvieron un diagnóstico de asma alérgica14. En este estudio, entre 284 pacientes con asma mal controlada se encuentran alelos deficitarios en el 10,5% y DAAT leve en el 2,4%, estos últimos con una tendencia a una mayor respuesta broncodilatadora14.

Aiello et al. mostraron que los pacientes con DAAT tenían una mayor prevalencia de atopia (91% frente a 64%; p = 0,031) y encontraron una mayor proporción de manifestaciones alérgicas (77% frente a 47%; p = 0,030)15.

Otros autores no encuentran relación entre DAAT y asma. Así, en el estudio de la Red Española de Investigación en DAAT (REDAAT), obtenido de la European Alpha-1 Research Collaboration (EARCO), la prevalencia de asma fue similar en los sujetos PI*ZZ y PI*SZ (13,4% vs. 13,6%)16. En el estudio de Veith et al., el genotipo Pi*ZZ se encontraba significativamente de forma más frecuente en pacientes con EPOC/enfisema (9,12%) o bronquiectasias (7,02%) que en pacientes con asma (2,77%)17. Miravitlles et al., en 111 pacientes con asma no seleccionados, encuentran un 19,8% de fenotipos deficientes, porcentaje parecido al de la población general18. Von Ehrenstein et al. constataron que en 5.629 niños de 9-11 años, no estaban relacionados con un mayor riesgo de desarrollar asma ni los niveles de AAT ni los genotipos PI*MS o PI*MZ19. Suárez Lorenzo et al. estudiaron a 648 pacientes con asma alérgica a ácaros y encontraron un 22,4% con genotipos deficitarios, porcentaje similar al de la población española20.

Prevalencia de la deficiencia de alfa-1 antitripsina en el asma

Muchos estudios han documentado una mayor prevalencia de DAAT en pacientes con asma (5-30%). Colp et al. estudiaron a 61 niños puertorriqueños con asma y descubrieron una prevalencia del 30% de los fenotipos PiZ y PiS21. Dos estudios transversales de los Países Bajos y Puerto Rico encontraron una prevalencia de DAAT del 4,9% entre 122 pacientes adultos con asma y del 11,4% entre 119 niños asmáticos22,23. Eden et al. comunicaron una prevalencia de DAAT del 10,4% en 284 asmáticos mal controlados14. Miravitlles et al. constataron una prevalencia de DAAT del 19,8% en una cohorte de personas con asma. Ningún paciente tenía un fenotipo PiZZ, pero se observaron otros fenotipos heterocigóticos (PiMS, MZ, SZ) en la superposición asma-DAAT18. En un estudio transversal con 648 pacientes alérgicos se observó una prevalencia del 22,4% de al menos un alelo variante20.

DAAT y asma: mecanismos patogénicos comunes

La AAT inhibe la elastasa de neutrófilos y es una proteína anti-inflamatoria con propiedades inmunomoduladoras2,3. En pacientes con DAAT existe un desequilibrio entre la elastasa y la actividad antielastasa, y la pérdida de las propiedades inmunomoduladoras conduce a un estado proinflamatorio, daño epitelial y destrucción del tejido conectivo en que intervendría la inflamación neutrofílica6.

La elastasa recluta neutrófilos a través de la expresión de IL-8, lo que genera un círculo vicioso de inflamación neutrofílica. La AAT se une a IL-8 y forma un complejo AAT/IL-8 que evita la interacción de IL-8 con CXCR1 (C-X-C Motif Chemokine Receptor 1), lo que reduce la migración de neutrófilos al tejido pulmonar. Sin embargo, esta vía se interrumpe en pacientes con DAAT, lo que conduce a un aumento de la inflamación neutrofílica24. El aumento de la actividad de la elastasa de los neutrófilos induce la inflamación y la remodelación de las vías respiratorias a través del daño epitelial y la destrucción del tejido conjuntivo, lo que da como resultado la pérdida de FEV1, el desarrollo de obstrucción crónica de las vías respiratorias y posiblemente hiperreactividad bronquial25. Además, los neutrófilos son un mediador clave de la inflamación y la constricción bronquial en las personas con asma mediada por inflamación no tipo 2 (T2), y pueden servir como nexo patogénico común entre la DAAT y el asma (Figura 2)6.

Figura 2.
Patogénesis del síndrome de solapamiento de asma y deficiencia de alfa-1 antitripsina6.

DAAT: deficiencia de alfa-1 antitripsina; ECM: matrices extracelulares; CXCR1: C-X-C Motif Chemokine Receptor 1.

Diagnóstico de asma y deficiencia de alfa-1 antitripsina

El asma es un síndrome que incluye diversos fenotipos clínicos que comparten manifestaciones clínicas similares, pero de etiologías probablemente diferentes5. Se estima que el asma afecta aproximadamente a 235 millones de personas en todo el mundo26. Se define como una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, donde participan distintas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos, que cursa con hiperrespuesta bronquial y una obstrucción variable al flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa o espontáneamente. El diagnóstico se establece al tener síntomas compatibles con asma junto con una limitación reversible del flujo de aire espiratorio5.

La DAAT es una enfermedad genética que se hereda de forma autosómica codominante y que, en sus formas graves, predispone al desarrollo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfisema, así como de hepatopatías. El diagnóstico se establece determinando la concentración sérica de AAT seguida por el fenotipado y el genotipado27, aunque en la actualidad, dado su menor coste y fácil acceso, se realiza directamente el genotipado y no el fenotipado. Debe tenerse en cuenta que la AAT es un reactante de fase aguda y puede aumentar de forma transitoria en procesos inflamatorios, por lo que se recomienda la determinación conjunta de la proteína C reactiva28.

Un nivel sérico de AAT de 11 mM (57 mg/dl) representa un valor umbral por debajo del cual se incrementa el riesgo de que un individuo desarrolle enfisema29. Se considera que la DAAT es grave cuando la concentración sérica de AAT es inferior a 57 mg/dl. El genotipo más común es Pi*MM, que está presente en aproximadamente el 95% de la población y confiere niveles normales de AAT. El riesgo de presentar enfermedades en la DAAT se limita prácticamente a los fenotipos ZZ (96%). El 4% restante se debe a variantes deficientes raras y a los rarísimos fenotipos nulos2. A pesar de esta conocida relación, la EPOC por DAAT continúa siendo una enfermedad con un elevado infradiagnóstico debido a su baja sospecha clínica. La DAAT también se ha relacionado con bronquiectasias y asma y, por ello, se recomienda investigarla también en pacientes con asma bronquial parcialmente reversible (Tabla 1)27.

Tabla 1.
Candidatos para determinar la concentración sérica de alfa-1 antitripsina27.

1. EPOC

2. Familiares consanguíneos de enfermos con DAAT conocida

3. Clínica de disnea y tos crónica en muchos miembros de una familia

4. Hepatopatía de causa desconocida

5. Ausencia del pico de alfa-1 en el proteinograma

6. Adultos con bronquiectasias

7. Asma del adulto con obstrucción bronquial poco reversible o en que aparecen datos de enfisema pulmonar

8. Paniculitis neutrofílica

9. Poliangeítis granulomatosa

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; DAAT: deficiencia de alfa-1 antitripsina.

Asma y DAAT: recomendaciones para su detección

Los síntomas tanto de la DAAT como del asma incluyen tos, producción excesiva de esputo, disnea y sibilancias. Estos síntomas se superponen frecuentemente, lo que genera dificultad para distinguir entre estas dos condiciones, que en algunos pacientes podrían estar solapadas6.

La DAAT se puede diagnosticar erróneamente como asma, ya que con cierta frecuencia síntomas asma-like son la primera manifestación de la DAAT, y pueden presentar hiperreactividad bronquial y obstrucción bronquial poco reversible tras el remodelado bronquial19. Además, la alergia y el asma a menudo coexisten con la DAAT, aunque la relación entre alergia, asma y DAAT no está clara30.

Debido a la superposición de los síntomas, el diagnóstico de una entidad clínica específica sigue siendo difícil y no existen recomendaciones de detección universales entre las guías de asma para detectar DAAT5.

La OMS recomienda que todos los pacientes adultos y adolescentes con asma y todos los pacientes con EPOC sean evaluados para detectar DAAT31. La American Thoracic Society (ATS) y la European Respiratory Society (ERS) emitieron una declaración conjunta en 2003 que describe los estándares para el diagnóstico de pacientes con DAAT. Como parte de esta declaración, se hicieron recomendaciones sobre las poblaciones para realizar pruebas de diagnóstico en pacientes adultos con asma y obstrucción del flujo aéreo no completamente reversible (recomendación fuerte con evidencia de tipo A)2. La Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) recomienda la determinación de la AAT en los pacientes adultos con asma bronquial que desarrollan una obstrucción bronquial progresiva o en los que aparecen datos de enfisema pulmonar27.

Conocer que los pacientes con DAAT pueden presentar manifestaciones características de asma, como atopia e hiperreactividad bronquial, es importante para comprender por qué las guías recomiendan investigar la DAAT en pacientes con EPOC o asma con obstrucción poco reversible de las vías aéreas. Dado que es probable que exista un síndrome de superposición poco conocido entre DAAT y asma, es necesario sensibilizar a los profesionales de la medicina para identificar el asma en pacientes con DAAT conocida y DAAT en pacientes con asma conocida, así como una búsqueda activa de DAAT en los pacientes con asma grave no controlada, con obstrucción poco reversible al flujo aéreo o con enfisema concomitante.

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