Castilla Martínez M, García García R. Rev Asma. 2019;4(1):11-20
Monoclonales y biomarcadores en el asma grave
Autores
Manuel Castilla Martíneza, Rocío García Garcíab
a Facultativo especialista. Servicio de Neumología. Hospital Los Arcos del Mar Menor. Murcia, España
b Facultativo especialista. Servicio de Neumología. Hospital 12 de Octubre. Madrid, España
Correspondencia
Manuel Castilla Martínez
Hospital Los Arcos del Mar Menor. Murcia, EspañaC/ Canciller de Ayala, 5, M1 V8. 30205 Cartagena (Murcia), España
Tel.: 692 731 793.
E-mail: manolcastilla@hotmail.com
Rocío García García
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid, EspañaC/ Andrómeda, 52. 28918 Leganés (Madrid), España
Tel.: 637 854 211.
E-mail: rocioneumo@yahoo.es
Resumen
El manejo terapéutico del paciente con asma grave sigue siendo un importante reto asistencial. El desarrollo de los nuevos agentes monoclonales, dirigidos a mecanismos fisiopatológicos específicos, ha supuesto un transcendental avance en este sentido.
Simultáneamente a la aparición de estos fármacos, ha surgido la necesidad de disponer de marcadores biológicos que permitan diferenciar los tipos de respuesta inflamatoria que acontece en la vía aérea y seleccionar el monoclonal más adecuado para cada situación. Así, los niveles de IgE total y eosinófilos en sangre periférica se han situado como parte fundamental del algoritmo decisional para la indicación de estos tratamientos en la práctica clínica. Otros biomarcadores, como la determinación de eosinofilia en esputo o muestras de tejido pulmonar, o los niveles de óxido nítrico exhalado o de periostina en sangre, también han demostrado su utilidad, y su papel puede aumentar en importancia en los próximos años.
No obstante, existen diversos aspectos referentes a la indicación, monitorización y retirada de estos tratamientos que siguen suscitando controversias que son frecuente motivo de debate entre los expertos en el manejo del asma. Comentamos los resultados de una encuesta realizada durante la 26.ª Reunión de Áreas de SEPAR, en la que se plantearon diferentes cuestiones a los asistentes en referencia al uso de monoclonales y sus biomarcadores.
Introducción
El asma grave no controlada supone una proporción reducida del total de la población asmática que, sin embargo, genera costes elevados y consume buena parte de los recursos sanitarios destinados a esta patología1. Pese al avance logrado en los últimos años con el desarrollo de nuevas moléculas y dispositivos de inhalación, el tratamiento convencional no ha logrado proporcionar una respuesta terapéutica eficaz para este conjunto de pacientes.
La gran diversidad de entidades clínicas unificadas bajo el término de “asma bronquial” podría ser en parte responsable de estos problemas de manejo, haciendo necesario el desarrollo de nuevos tratamientos dirigidos a aspectos diferenciadores de unos subgrupos de asmáticos respecto a otros2.
En este sentido, en los últimos años hemos asistido al nacimiento de una nueva era terapéutica más “personalizada” para los pacientes con asma grave refractaria3. El desarrollo de los nuevos agentes monoclonales, dirigidos a vías patogénicas específicas, ha mejorado enormemente nuestras expectativas. Al mismo tiempo, ha surgido la necesidad de identificar los mecanismos inflamatorios u otros aspectos fisiopatológicos que nos permitan seleccionar el monoclonal más adecuado en cada paciente y contexto clínico4.
Han sido numerosos los marcadores biológicos que se han estudiado, pero pocos los que finalmente han obtenido resultados satisfactorios para su aplicación rutinaria5. La demostración de la presencia de inflamación eosinofílica en las vías aéreas se ha convertido en uno de los elementos clave para identificar el endotipo T2, bien mediante mediciones indirectas, más sencillas y menos invasivas, como la eosinofilia periférica, bien con el estudio directo de muestras procedentes de la vía aérea (esputo inducido) o del tejido pulmonar (biopsias bronquiales). En la actualidad, tanto la eosinofilia periférica como los valores de IgE total se han convertido en los pilares del algoritmo decisional para la indicación de estos tratamientos en la práctica asistencial. Otros marcadores aceptados de esta vía son el óxido nítrico exhalado y la periostina sérica.
Además de lo anterior, existen muchos aspectos controvertidos en relación con la monitorización de la respuesta y las posibilidades de retirada de estos fármacos que siguen suscitando un intenso debate.
En la pasada Reunión de Invierno del Área de Asma de SEPAR se discutieron algunos de estos aspectos y se plantearon cuestiones referentes a los mismos a los asistentes, mediante el sistema de televoto. A continuación, procedemos a exponer los resultados que se obtuvieron, con el objetivo de conocer mejor la opinión general del clínico acerca de estas “controversias” y detectar posibles focos de debate para el futuro.
Biomarcadores para la selección del agente monoclonal en la inflamación eosinofílica
Dado el gran número de mediadores implicados en la fisiopatología del asma, es difícil poder disponer de un único elemento que nos permita predecir la respuesta a un agente monoclonal. Entendiendo que no existe ese biomarcador “perfecto”, además de su capacidad para demostrar la existencia de un mecanismo inflamatorio concreto debemos valorar otras características, como su sencillez, la rapidez en disponer de un resultado o su aplicabilidad en la mayoría de los entornos clínicos.
Con esas bases, la eosinofilia periférica se ha convertido en los últimos años en herramienta fundamental para la identificación de algunos subtipos de asma grave6. No obstante, esta no deja de ser una medida indirecta de la eosinofilia pulmonar, y la correlación entre ambas ha llegado a ser cuestionada en los últimos años7. Así, cada vez son más numerosas las voces que reclaman disponer de la infraestructura necesaria para la realización de esputo inducido con este propósito8. Otros autores, sin embargo, consideran que las limitaciones del esputo inducido harían recomendable, en algunos casos, el análisis de muestras de tejido pulmonar mediante estudios invasivos9,10.
La primera de las cuestiones planteadas hace referencia a esta situación (antes de iniciar un tratamiento biológico por asma grave y eosinofilia elevada en sangre) (Figura 1).
Según los resultados obtenidos, parece que la eosinofilia en sangre aún sigue siendo el marcador preferido por los clínicos para la identificación de inflamación eosinofílica, bien por considerar suficiente su concordancia con los valores a nivel pulmonar (Figura 1), bien porque, aun reconociendo sus limitaciones, la consideran preferible por ser una opción no invasiva, sencilla y accesible en todos los ámbitos asistenciales (Figura 1).
Figura 1.
Biomarcadores para la selección del agente monoclonal en el paciente con inflamación eosinofílica (167 votos)
Broncoscopia para el estudio de la inflamación en el asma
La broncoscopia puede ser una herramienta útil en el manejo del paciente con asma grave. Su uso cada vez es más frecuente, especialmente para descartar comorbilidades asociadas o que planteen un diagnóstico diferencial. El reciente nacimiento de la termoplastia es un ejemplo de aplicación de esta técnica en el asmático grave11.
También puede aportarnos información adicional o más precisa que otras opciones no invasivas acerca de la respuesta inflamatoria que acontece en los pulmones. La infiltración por eosinófilos activados de la mucosa bronquial o la integridad de esta podrían estar más relacionados con el control del asma que los niveles totales de eosinófilos en esputo o en sangre12.
No obstante, los riesgos que pueden presentar estos pacientes, especialmente en lo referente a complicaciones por broncoespasmo, generan temor e inseguridad en el clínico para su aplicación rutinaria.
La segunda de las preguntas (Figura 2) aporta otro matiz complementario a la cuestión anterior y plantea un doble interrogante.
Figura 2.
Broncoscopia para el estudio de la inflamación en el asma (166 votos)
En primer lugar, si el clínico considera conveniente la realización de la broncoscopia para el estudio de la inflamación bronquial. Casi un 40% de los asistentes no contemplaron esta prueba como una opción en ese sentido (Figura 1, respuesta 1), y ni siquiera valoraron como excepción la realización de la broncoscopia por otro motivo, como el estudio de comorbilidades.
En segundo lugar, entre el 60% que consideró el empleo de la broncoscopia como apoyo para la elección de un monoclonal, no existió un consenso en cuanto al perfil de los pacientes que podrían beneficiarse de este estudio, distribuyéndose las respuestas casi por igual entre los que lo contemplaban solo si se realizaba broncoscopia por otro motivo (Figura 2, respuesta 2) y los que lo harían en pacientes bien seleccionados con el estudio de la inflamación como objetivo (Figura 2, respuesta 3). Un porcentaje muy bajo de los asistentes consideraron la opción de realizar broncoscopia de forma reglada a todo paciente antes del inicio del tratamiento con monoclonales (Figura 2, respuesta 4).
Accesibilidad del esputo inducido para el estudio de la inflamación bronquial
El estudio de la celularidad en muestras obtenidas mediante esputo inducido generó inicialmente grandes expectativas, pues representaba una medición poco invasiva pero fiable para el estudio de la inflamación pulmonar8.
Como se comentó en un apartado anterior, la irrupción de la eosinofilia en sangre periférica como alternativa disponible en todos los centros y con resultados casi inmediatos ocupó en la práctica clínica el espacio reservado para la determinación de la eosinofilia en esputo.
Sin embargo, estudios recientes sugieren que la correlación existente entre los valores de eosinófilos en sangre y en esputo podría no ser tan buena como se consideró inicialmente, y que la determinación de los primeros podría incrementar el número de falsos positivos y negativos7.
Pese a lo anterior, parecen ser pocos los centros que han podido contar con los medios técnicos y materiales para realizar el esputo inducido en los últimos años13. Con esta pregunta (Figura 3) se pretendía indagar si esa situación ha variado en la actualidad.
Más de la mitad de los encuestados respondieron que “no disponen o no creen que puedan disponer de esputo inducido” en su centro de trabajo (Figura 3, respuesta 1) y casi un 14% más que solo tendrán acceso a esta herramienta para su empleo en tareas de investigación (Figura 3). Un tercio de los asistentes consideraron que “cuentan o contarán a corto-medio plazo” con la determinación de esputo inducido para este fin en su práctica asistencial (Figura 3).
Figura 3.
Accesibilidad del esputo inducido para el estudio de la inflamación bronquial (166 votos)
Determinaciones de eosinofilia en sangre necesarias para el inicio de monoclonales
El papel de la eosinofilia en sangre como predictor de respuesta para el tratamiento con los fármacos anti-IL5 y anti-IL5R no parece discutible14. Asimismo, los contajes de células capaces de producir una respuesta clínica significativa para cada uno de estos fármacos han sido establecidos en base a varios estudios14,15.
Existe evidencia de que el fenotipo inflamatorio puede variar con el transcurso del tiempo, especialmente con el empleo de glucocorticoides10. También que los valores de eosinófilos en sangre pueden verse afectados por fármacos o por diversas situaciones clínicas, pudiendo dificultar la interpretación de sus resultados y condicionar una mala selección terapéutica.
La cuarta cuestión planteada (Figura 4) hace referencia a las dudas existentes en lo referente al número de determinaciones y al periodo en el que estas deben obtenerse para considerar justificado el inicio de un determinado biológico. Los resultados obtenidos son muy similares entre las cuatro opciones propuestas, predominando discretamente la necesidad de disponer de “al menos dos determinaciones elevadas en el histórico del paciente” (Figura 4).
Figura 4.
Determinaciones de eosinofilia en sangre necesarias para el inicio de monoclonales (154 votos)
Tipo de exacerbaciones que se deben considerar al evaluar la respuesta a un agente monoclonal
La guía GEMA define las exacerbaciones (agudizaciones, ataques o crisis) como episodios de empeoramiento de la situación basal del paciente que requieren modificaciones en el tratamiento16. Las crisis se pueden clasificar según su gravedad en leves o de moderadas a graves, en función de su evaluación inicial, incluyendo una medida de función pulmonar (Peak Expiratory Flow, PEF, o Forced Expiratory Volume, FEV1) y dependiendo de la evolución según la respuesta al tratamiento inicial.
En la mayoría de los ensayos clínicos o estudios en los que se mide la respuesta de estos fármacos en la reducción de exacerbaciones se habla de que estas sean clínicamente relevantes. En general se definen por empeoramientos que hayan requerido atención en un servicio de urgencias o bien hospitalización17. O, en la mayoría de los estudios, como aquellas que hayan requerido corticoides sistémicos o bien aumentar la dosis si estos ya se tomaban previamente15,18-21.
Sin embargo, para evaluar la respuesta al tratamiento monoclonal planteamos la pregunta de qué tipo de exacerbaciones se consideraban, y en más de un 42% la respuesta fue que habría que tener en cuenta todas las agudizaciones, no solo las que requirieron corticoides sistémicos o atención en urgencias (Figura 5). En la valoración del control del asma la presencia de exacerbaciones se considera un factor de riesgo de nuevas exacerbaciones. Además, están incluidas en la esfera de riesgo futuro dentro de la valoración global de control del asma16. Esta respuesta indica que la mayoría de los presentes le dan importancia a cualquier tipo de exacerbación para considerar que el asma no está bien controlada.
Figura 5 .
Tipos de exacerbaciones a tener en cuenta al evaluar la respuesta a agentes monoclonales (154 votos)
Cuantificación de la cifra de eosinófilos al evaluar la respuesta de un tratamiento monoclonal antieosinófilo
En los estudios de los tratamientos biológicos con mepolizumab, reslizumab o benralizumab, se observa descenso significativo de la eosinofilia desde las primeras dosis de tratamiento15,19-21. Esto correspondería a la esperada repuesta biológica al tratamiento, dado su mecanismo de acción antieosinófilo mediante el bloqueo, bien de la IL-5, bien del receptor de la IL-5. Sin embargo, de momento no está claro que un mayor descenso de eosinófilos en sangre tras iniciar el tratamiento, o una mayor velocidad en este descenso, se pueda considerar un predictor de mejor respuesta al tratamiento en síntomas, reducción de exacerbaciones, reducción de corticoides sistémicos o mejoría de función pulmonar.
En la evaluación de estos tratamientos, la mayoría de los presentes en la reunión no consideraba imprescindible obtener la cifra de eosinófilos durante el seguimiento, aunque todos decían cuantificarlos en algún momento, al parecer sin un protocolo establecido, si bien hasta un 30% establecían en tres meses el momento de hacer una determinación (Figura 6). La eosinofilia, por otro lado, se obtiene fácilmente en cualquier analítica, y parece razonable realizar una analítica general en los primeros meses tras iniciar un nuevo tratamiento, también para descartar algún efecto adverso. En cualquier caso, es un marcador que se debe utilizar en la indicación del tratamiento, aunque de momento no parece que vaya a distinguir entre pacientes mejor o peor respondedores.
Figura 6.
Necesidad de cuantificación de eosinofilia al evaluar la respuesta a agentes monoclonales (156 votos)
Disponibilidad de protocolo de retirada de omalizumab
Los tratamientos monoclonales se plantean como tratamientos prolongados en el caso de ser eficaces en la mejoría del control del asma. Son tratamientos con un elevado coste directo e indirecto, dada la necesidad generalmente de administración hospitalaria, con los consiguientes inconvenientes para los pacientes (ausencias laborales o escolares, traslados al centro hospitalario…). Por este motivo, algunas de las preguntas habituales en los foros de discusión son: ¿Monoclonales hasta cuándo? ¿Para toda la vida? ¿No nos planteamos, a medida que vaya mejorando el paciente y lo tengamos controlado, ir reduciendo la dosis, o incluso suspender el tratamiento?
Solo en el caso del omalizumab se ha realizado un estudio de seguimiento prospectivo en una subpoblación de pacientes alérgicos corticodependientes y tratados con omalizumab22, en que se observó que en un tercio de los mismos se podía retirar y en un 20% se podía disminuir la dosis, mientras que el 50% restante no cumplía los criterios de retirada. En el caso de los monoclonales antieosinófilos no existen de momento datos que indiquen que se puedan retirar. En la discusión a este respecto se sugirió que tal vez se podría intentar una parada estacional en verano, que es cuando hay menos exacerbaciones.
Al preguntar si en los centros hospitalarios donde se prescribe omalizumab existe algún protocolo para retirarlo, hasta un 66% respondieron que no disponen del mismo, y solo algunos tienen protocolos para descenso o espaciado de dosis o para la suspensión del fármaco (Figura 7).
Figura 7.
Disponibilidad de protocolo de retirada de omalizumab (150 votos)
¿Cuánto tiempo debemos esperar para evaluar la respuesta a un tratamiento monoclonal antieosinófilo?
Los estudios publicados de los distintos tratamientos disponibles antieosinófilos no responden en realidad a esta pregunta (Figura 8), puesto que los tratamientos se mantienen el tiempo para el que el estudio ha sido diseñado, y los abandonos son por pérdida de seguimiento o efectos adversos, no por falta de respuesta al tratamiento15,19-21.
Figura 8.
Tiempo necesario para evaluar la respuesta a agentes monoclonales (151 votos)
Posiblemente el tiempo a la hora de valorar una respuesta depende del objetivo planteado con cada paciente. Así, mejorar el control de síntomas suele requerir un menor periodo de evaluación que si el objetivo es reducir exacerbaciones o el consumo de corticoides sistémicos. En estos casos es posible que haya que esperar un tiempo más prolongado, incluso hasta un año de seguimiento. Una alternativa razonable pudiera ser establecer un tiempo mínimo en cada paciente para evaluar alguna respuesta al tratamiento, aunque ésta no sea completa.
Opciones de tratamientos monoclonales en pacientes con asma alérgica y eosinofilia significativa
En el momento actual todos los tratamientos monoclonales comercializados indicados en asma grave no controlada podrían tener indicación en este perfil de paciente. Omalizumab, con su mecanismo anti-IgE, tiene indicación en asma alérgica y es con el que existe mayor experiencia de uso, con muy buena respuesta clínica en pacientes con fenotipo de asma alérgica18. Sin embargo, en el asma alérgica a veces existe marcada eosinofilia asociada, lo que puede hacer que nos preguntemos si con la indicación de un antieosinófilo como mepolizumab, reslizumab o benralizumab podríamos tener una mejor o peor respuesta terapéutica.
En la votación, la mayoría de los presentes en la reunión optan como primera opción por el tratamiento anti-IgE en un paciente alérgico, independientemente de la eosinofilia, aunque teniendo en cuenta que los monoclonales antieosinófilos podrían ser una opción en caso de falta de respuesta a omalizumab (Figura 9). Quizás haya algún perfil clínico de este grupo que nos pudiera hacer decantarnos por otro tratamiento en primer lugar, como la presencia de obstrucción al flujo aéreo o la poliposis nasal, aunque de momento no parece haber evidencia suficiente que lo respalde. Es posible que la experiencia en vida real con estos fármacos identifique perfiles de pacientes dentro de este fenotipo en los que plantear la primera opción terapéutica en función de algunas características clínicas o de otros marcadores.
Figura 9.
Preferencia de opciones terapéuticas en pacientes con asma alérgica y eosinofilia significativa (152 votos)
Discusión
Tras la sesión sobre monoclonales y biomarcadores en el asma grave de la pasada Reunión de Invierno del Área de Asma de SEPAR queda claro que aún existen muchos aspectos controvertidos, tanto a la hora de seleccionar y estudiar bien a los pacientes antes del tratamiento monoclonal como en la propia elección y el seguimiento posterior para evaluar la respuesta al tratamiento.
Respecto a los biomarcadores, el más utilizado para evaluar la inflamación sigue siendo la eosinofilia en sangre, por ser el más accesible, aunque la mayoría opina que deberíamos tener mejores marcadores para estudiar el tipo de inflamación en los pacientes con asma grave. Otras técnicas, como la broncoscopia, no se realizan de forma reglada, posiblemente por temor a complicaciones, a pesar de que hay estudios que demuestran que es una técnica segura en asmáticos. El esputo inducido es otra de las técnicas que no se realiza de forma sistemática, ya que sigue sin estar disponible en la mayoría de los centros hospitalarios.
En cuanto a la utilización de la eosinofilia en sangre como marcador, también existe controversia respecto a cuántas determinaciones con cifras elevadas de eosinófilos debemos obtener previamente al tratamiento con un fármaco monoclonal, existiendo muy poco consenso sobre si deben ser una o dos lecturas elevadas, y cuál es el intervalo de tiempo en el que este parámetro debe ser controlado. Al evaluar la respuesta al tratamiento parece que la mayoría no considera imprescindible cuantificar la cifra de eosinófilos en sangre, si bien todos los clínicos parecen hacerlo en algún momento durante el seguimiento.
La presencia de eosinofilia marcada en pacientes con asma alérgica genera también cierta discusión en cuanto a la elección del monoclonal adecuado, aunque la mayoría continúa prefiriendo iniciar tratamiento con omalizumab, dada la amplia experiencia de uso, seguridad y efectividad en estos casos. De momento solo una minoría de neumólogos comenzaría con un antieosinófilo, aunque quizás exista algún perfil concreto dentro de estos pacientes que se podría beneficiar de esta opción terapéutica.
En la selección de candidatos a los tratamientos también existen dudas sobre la valoración de las exacerbaciones. La mayoría de los asistentes optó por tenerlas en cuenta todas, aunque en los estudios de los fármacos monoclonales se suelen considerar al menos las que hayan requerido corticoides sistémicos, o en algún estudio las que hayan requerido atención en urgencias u hospitalización.
En el seguimiento de los pacientes no hay consenso respecto a cuánto tiempo esperar hasta decidir si un paciente responde o no al tratamiento. La mayoría parece considerar un mínimo de 16 semanas, aunque según los objetivos terapéuticos, y en muchos casos, parece que la mayoría de los clínicos considera insuficiente este período.
En el caso de omalizumab, el fármaco biológico que lleva más tiempo administrándose, no hay protocolos de retirada o de reducción de tratamiento en la mayoría de los centros. Este será otro reto para los siguientes años, para así poder responder a cuestiones relacionadas con el tiempo en que se deben mantener los tratamientos monoclonales en caso de respuesta a los mismos. ¿Estos deben ser indefinidos? ¿En qué pacientes los podremos retirar manteniendo posteriormente el control del asma?
En la posterior discusión de la sesión se plantearon muchas otras cuestiones interesantes, como la seguridad de asociar estos fármacos a otros fármacos biológicos utilizados en otras enfermedades, por ejemplo las reumatológicas. Hay casos tratados y no parecen haberse descrito efectos adversos al combinarlos.
Respecto a los riesgos de la reducción incluso a 0 de los eosinófilos en sangre y vía aérea, parece que de momento son fármacos muy seguros y se mantienen eosinófilos residentes en otros tejidos para que ejerzan sus funciones.
El tratamiento del asma grave no controlada siempre ha representado un reto. En el momento actual este reto se amplía con la aparición de nuevos fármacos monoclonales, con dianas terapéuticas muy específicas, que están proporcionando un mayor conocimiento en la fisiopatología del asma, pero aún con la necesidad de seguir acumulando experiencia con estos tratamientos para definir cada vez mejor a los pacientes adecuados para cada tratamiento, así como para evaluar de la mejor manera posible la respuesta a los mismos.
Agradecimientos
Los autores quieren agradecer a los Dres. Rocío García García, Manuel Castilla Martínez, Christian Domingo Ribas, Andrea Trisán Alonso, Luis Alejandro Pérez de Llano e Isabel Urrutia Landa sus presentaciones y aportaciones a la mesa de debate.
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