Revista Asma 2021-01-04

Máiz Carro L, Nieto Royo R, Pintado Cort B. Rev Asma. 2021;6(1):30-38

Probióticos en asma

Autores

Luis Máiz Carro, Rosa Nieto Royo, Beatriz Pintado Cort

Servicio de Neumología. Unidad de Infección Bronquial Crónica
Hospital Ramón y Cajal. Madrid, España

Correspondencia

Luis Máiz Carro

Servicio de Neumología. Unidad de Infección Bronquial Crónica
Hospital Ramón y Cajal. Carretera de Colmenar, km 9,100. 28034 Madrid
Tel.: 91 336 81 33. Fax: 91 336 84 17. E-mail: luis.maiz@salud.madrid.org

Resumen

El asma es una enfermedad crónica caracterizada por hiperreactividad bronquial, inflamación crónica y remodelado de las vías aéreas. Los principales objetivos del tratamiento del asma son aliviar los síntomas, reducir el riesgo de exacerbaciones y minimizar los efectos secundarios a largo plazo de los fármacos que se emplean.

Los probióticos son preparaciones o productos que contienen microorganismos definidos y viables en número suficiente, los cuales alteran la microflora por implantación o colonización en un compartimento del huésped, ejerciendo efectos beneficiosos para la salud. En el caso de los alimentos probióticos el efecto sobre la salud se consigue usualmente por la alteración de la microflora gastrointestinal. El hecho de que los probióticos, prebióticos y simbióticos puedan modificar el microbioma, actuar como inmunomoduladores y activar los sistemas de defensa del organismo ha inducido a investigar su papel en las enfermedades alérgicas, como el asma.

Es difícil obtener resultados concluyentes del efecto de los probióticos en las distintas patologías estudiadas debido a la gran heterogeneidad de los ensayos, con distintas especies de microorganismos utilizadas, diferentes concentraciones de los mismos, distinta duración de los tratamientos, distintas definiciones de las patologías, etc. Pese a algunos estudios prometedores en la prevención y tratamiento del asma, a fecha de hoy la European Academy of Allergy and Clinical Immunology no hace recomendaciones en sus guías ni a favor ni en contra del empleo de pre-, pro- o simbióticos durante el embarazo, la lactancia o la infancia para la prevención de la alergia.

Introducción

El asma es una enfermedad crónica, heterogénea y potencialmente grave que se caracteriza por episodios recurrentes de tos, sibilancias y disnea. Aunque afecta a personas de cualquier edad, habitualmente comienza en la infancia1. Su prevalencia, al igual que la de otras enfermedades alérgicas, tales como dermatitis atópica o rinitis alérgica, ha aumentado las últimas décadas2,3, con una amplia variación entre los diferentes países, siendo mucho mayor en países desarrollados y menor en los países en vías de desarrollo4. Su prevención se considera un objetivo muy importante de la salud pública, dado su impacto social y económico.

Se produce como consecuencia de complicadas interacciones entre factores genéticos, ambientales (tales como la polución atmosférica o el tabaquismo paterno), obesidad, exposición en la infancia a microorganismos patógenos y reducción de la lactancia materna, entre otros5,6.

Patogenia del asma y su relación con el microbioma

Las enfermedades alérgicas, como el asma y la rinitis alérgica, comparten unas características fisiopatológicas multifactoriales, con unas interacciones complicadas entre factores genéticos y ambientales, las defensas del organismo y la microbiota intestinal.

En la mayoría de los pacientes asmáticos el patrón inflamatorio característico incluye un aumento del número de mastocitos, eosinófilos activados, células natural killer y linfocitos T helper de tipo 2 (Th2), que liberan mediadores que ocasionan los síntomas de la enfermedad7. Los linfocitos T están elevados en la vía aérea, con un desequilibrio en la relación Th1/Th2 y predominio de los Th2, que liberan citoquinas específicas, incluidas las interleucinas (IL) IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, que orquestan la inflamación eosinofílica y la producción de inmunoglobulina (Ig) IgE por los linfocitos B. Los linfocitos T reguladores están disminuidos y los linfocitos natural killer, elevados. Las células estructurales de la vía respiratoria también producen mediadores inflamatorios que facilitan la persistencia de la inflamación por medio de varios mecanismos. Las interacciones celulares que hacen posible este proceso inflamatorio se realizan a través de mediadores celulares y moléculas con funciones muy diferentes.

La microbiota es el conjunto de microorganismos (bacterias, hongos, arqueas, virus y parásitos) que residen en nuestro cuerpo, y pueden diferenciarse a su vez en comensales, mutualistas y patógenos. El término microbioma hace referencia a todo el hábitat, incluidos los microorganismos, sus genes y las condiciones ambientales, pero en la práctica ambos términos se usan indistintamente, confundiendo los sufijos -bioma (‘comunidad’) y -oma (‘conjunto’)8. En cada una de las diferentes localizaciones de nuestro organismo podemos encontrar ecosistemas microbianos complejos. El más complejo, diverso y numeroso es el asociado al aparato digestivo. Existe un gradiente de concentración de bacterias del estómago al duodeno. Firmicutes y Bacteroidetes son los géneros predominantes, seguidos de Actinobacteria, Proteobacteria y Verrucomicrobia9.

Estas comunidades tienen un comportamiento simbiótico y mutualista con las células eucariotas humanas, son imprescindibles para el correcto funcionamiento de nuestro organismo, juegan un importante papel en el desarrollo del sistema inmune, especialmente en los primeros años de vida, y tienen funciones homeostáticas que condicionan nuestra salud8. Las alteraciones de la microbiota, denominadas disbiosis, alteran el desarrollo normal del sistema inmune y aumentan el riesgo de padecer enfermedades inmunomediadas10,11.

Aproximadamente un 60-70% de las células que inducen las respuestas inmunes están localizadas en el tracto gastrointestinal. Un microbioma sano en la infancia modifica el equilibrio entre los linfocitos Th1 y Th2, induciendo una mayor respuesta de Th1. Por otro lado, las enfermedades atópicas involucran respuestas de tipo Th2 a los alérgenos. Se postula que en casos de disbiosis intestinal se producen respuestas alérgicas anómalas, lo que provoca un cambio del equilibrio Th1/Th2 hacia una respuesta Th2, activando la cascada de citocinas y provocando un aumento de la IgE11. Además, hay una evidencia cada vez mayor de que es necesario tener un microbioma equilibrado para la formación adecuada de linfocitos T reguladores, importantes para la inducción de tolerancia a los alérgenos12. Según algunos autores, la composición de la microbiota podría ser un factor definido y reproducible de riesgo de padecer asma y otras enfermedades alérgicas y su modificación podría ayudar a prevenir esta enfermedad13. Asimismo, su composición podría afectar a la respuesta a los corticoides en el asma14,15.

Definiciones e historia de los Pre-, Pro- y Simbióticos

A principios del siglo xx, el premio Nobel Ellie Metchnikoff propuso la teoría de que una bacteria fermentante consumida con frecuencia en los alimentos en Bulgaria era en parte responsable de la buena salud y longevidad de los habitantes de dicho país. Aisló una cepa de Lactobacillus de la leche fermentada y la utilizó en ensayos clínicos. En su tratado The Prolongation of Life afirmaba que la ingesta de Lactobacilli podía desplazar a las bacterias productoras de toxinas, promoviendo la salud y prolongando la vida de las personas16.

En el año 2001, la Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) definieron los probióticos como “microorganismos vivos que cuando se administran en las cantidades adecuadas resultan beneficiosos para la salud del huésped”17. Esta definición fue corregida posteriormente, en 2014, por la International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics, sustituyendo “organismos vivos asociados con comidas fermentadas de cuyo beneficio para la salud no existe evidencia” por “microorganismos de cuya seguridad y eficacia hay evidencia científica”18.

Además de los efectos de los probióticos sobre la resistencia a la colonización intestinal por bacterias, mediante la inhibición de la adhesión de los patógenos y por efectos antimicrobianos directos, los probióticos tienen un efecto inmunorregulador. Por ello se usan para tratar diversas enfermedades, infecciosas y no infecciosas. Su eficacia se ha demostrado principalmente en la prevención de enfermedades infecciosas (prevención de la diarrea por antibióticos y tratamiento de la diarrea aguda en niños y de la enterocolitis necrotizante en recién nacidos pretérmino)19. También disminuyen los síntomas del intestino irritable e inhiben el crecimiento de Helicobacter pylori. Otros posibles efectos son la prevención del cáncer, la disminución de la respuesta inflamatoria intestinal20 y la prevención y el tratamiento de las alergias.

Los más estudiados son Lactobacillus bifidobacterium y Saccharomyces boulardii21. Las principales especies de probióticos se muestran en la Tabla 1. La gran variedad de especies y las diferencias entre cepas pertenecientes a las mismas especies explican, entre otras causas, la gran diversidad de efectos clínicos22.

Tabla 1.
Principales probióticos estudiados en ensayos clínicos

  • Bifidobacterium spp: B. animalis subsp. lactis, B. bifidum, B. breve, B. longum subsp. infantis, B. longum subsp. longum
  • Lactobacillus spp: L. acidofilus, L. casei, L. caucasicus, L. crispatus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, L. helveticus, L. fermentum, L. gasseri, L. johnsonii, L. paracasei, L. plantarum, L. reuteri, L. rhamnosus, L. salivarius, L. sporogenes
  • Otras bacterias acidolácticas: Enterococcus faecalis, E. faecium, Lactococcus lactis, Streptococcus salivarius, S. thermophilus
  • Bacillus spp: Bacillus species, B. cereus, B. clausii, B. coagulans, B. licheniformis, B. mesentericus, B. subtilis
  • Otras bacterias: Escherichia coli, Propionibacterium freudenreichii
  • Levaduras: Saccharomyces cerevisiae subsp. boulardii

Los prebióticos son ingredientes alimentarios no digeribles que llegan al colon y sirven de sustrato a los microorganismos, originando energía, metabolitos y micronutrientes utilizados por el hospedador. Los simbióticos son las mezclas de uno o más organismos probióticos con uno o varios compuestos prebióticos. El objetivo es favorecer la actividad de ambos componentes para potenciar sus propiedades saludables gracias al efecto sinérgico que existe entre ellos.

Es probable que los organismos que forman la microbiota hayan evolucionado junto con el sistema inmune, promoviendo así la tolerancia inmunológica. Algunos estudios han mostrado que una ingesta adecuada de probióticos puede favorecer la maduración del sistema inmune durante los primeros años de la vida, en los cuales la microbiota está aún en desarrollo. Los efectos de los probióticos son dosis-dependientes y cepa-dependientes23,24. Pueden estar influenciados por factores como la madurez de la barrera intestinal del huésped. Por ello, se ha sugerido que el periodo perinatal puede representar una ventana de oportunidad para una intervención eficaz, administrando probióticos para prevenir las enfermedades alérgicas y permitir una colonización microbiana adecuada25.

Uso racional de Pre-, Pro- y Simbióticos en enfermedades alérgicas. Teoría de la higiene

El potencial terapéutico de los probióticos en enfermedades alérgicas está mediado por varios mecanismos de acción, tales como la modulación del sistema inmune o la inhibición competitiva de la flora invasora del intestino26, la modificación de las toxinas patógenas o el incremento de la funcionalidad de la barrera epitelial. Pueden modular el balance Th1/Th2, aumentar la actividad fagocítica de los leucocitos intestinales promoviendo la proliferación de linfocitos B, aumentar la secreción de inmunoglobulinas (A y G) y estimular la producción de citoquinas, como IL-2, IL-6, IL-10, o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)27,28.

Los más prometedores y estudiados en términos de desarrollo del sistema inmune son los de los géneros Lactobacillus y Bifidobacterium29. Así, Bifidobacterium animalis y Bifidobacterium longum inducen la liberación de interferón gamma y del TNF-α por las células dendríticas, mientras que Bifidobacterium bifidum puede favorecer la liberación de IL-17. Lactobacillus reduce la respuesta proinflamatoria al regular las señales del factor kappa B.

Muchos estudios epidemiológicos han documentado una prevalencia menor de asma y otras enfermedades alérgicas en los niños que viven en granjas o en países poco desarrollados respecto a los que viven en zonas urbanas30. Esta asociación se ha intentado explicar por la teoría de la higiene, formulada por el epidemiólogo británico David Strachan hace más de treinta años31. De acuerdo con la misma, la mayor o menor exposición a agentes infecciosos bacterianos en la infancia se asocia a una prevalencia distinta de enfermedades alérgicas, al condicionar la composición de la microbiota intestinal durante esa etapa de la vida32-35. En este sentido, se ha observado que la microbiota intestinal es distinta en los niños que crecen en países desarrollados o en áreas urbanas respecto a los que viven en países poco desarrollados o en áreas rurales13,36,37. Por otro lado, la composición de la microbiota gastrointestinal puede diferir entre los niños alérgicos y los sanos, independientemente de la prevalencia de enfermedades alérgicas en la región38. Esta diferencia en la microbiota podría explicarse por varias razones, como una mayor exposición de los niños que viven en áreas rurales a toxinas y bacterias por el contacto con animales39 o una mayor ingesta de comidas procesadas de los que habitan zonas urbanas40-42.

A raíz de los avances sobre el microbioma pulmonar, que condujeron a revisar la teoría, aceptada hasta hace pocos años, de que las vías aéreas son estériles, se desarrollaron muchos estudios que intentaron desentrañar la potencial asociación entre microbioma y asma y la posibilidad de que la modificación del primero en edades precoces de la vida hiciera disminuir la prevalencia del asma y otras enfermedades alérgicas.

En 2007, en un estudio prospectivo, se estudiaron 414 recién nacidos... recién nacidos de madres asmáticas (considerados, por tanto, sujetos con riesgo elevado de padecer asma). Se analizó la microbiota de aspirados orofaríngeos al mes de edad y se monitorizaron los niños hasta los 5 años de edad, recogiendo los episodios de sibilancias que hubieran tenido. Encontraron que los niños colonizados a nivel de la orofaringe por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Moraxella catarrhalis o por una mezcla de estos microorganismos tuvieron más riesgo de padecer asma y sibilancias recurrentes en edades precoces de la vida43. En ese mismo año, un grupo de investigadores encontró que bacterias patogénicas, tales como Clostridium difficile o Staphylococcus aureus, se hallan con más frecuencia en niños con atopia44.

En 2010 Hilty et al. compararon muestras nasales, nasofaríngeas y bronquiales de niños con asma con otras de niños sanos y constataron que los pacientes asmáticos tenían mayor número de microorganismos pertenecientes a la familia de Proteobacteria, de los géneros Haemophilus, Moraxella y Neisseria. Por el contrario, los niños sanos tenían una mayor prevalencia de la familia Bacteroidetes del género Prevotella45. Posteriormente, Dickson et al. comprobaron que los microorganismos de la familia Firmicutes también colonizan ampliamente las vías aéreas superiores de las personas sanas46. Recientemente, Björkstén encontró que la proporción de bacterias coliformes era mayor en niños alérgicos y la de bacteroides menor en los no alérgicos47. De la mayoría de los estudios se desprende que cuanto menor sea la diversidad de la microbiota en los niños pequeños mayor es el riesgo de padecer asma48,49.

Recientemente se ha visto la importancia que el eje intestino-piel puede tener en edades precoces de la vida en el desarrollo de enfermedades alérgicas por la interacción entre los microbiomas del sistema gastrointestinal y los de la piel50. En estudios en ratones se ha observado que al alimentarlos con una dieta rica en fibras fermentadas, con predominio de Firmicutes y Bacteroidetes, aumentaban los ácidos grasos de cadena corta y se inhibían las respuestas Th2 de las células dendríticas, proporcionando una protección contra la inflamación alérgica del pulmón51.

Hay varios factores que van a influir en la colonización del intestino del recién nacido por microorganismos y que pueden modificar la composición de la microbiota intestinal. La primera alteración del microbioma neonatal se produce tras el contacto del feto con la vagina, heces y piel de la madre en el canal del parto. Así, el microbioma de los niños nacidos por cesárea presenta menos diversidad que el de los nacidos por vía vaginal. En un estudio realizado en 10 niños, 4 nacidos por vía vaginal y 6 por cesárea, se objetivó que Lactobacillus, Prevotella y Sneathia fueron más prevalentes en los nacidos por vía vaginal, mientras que Staphylococcus, Corynebacterium y Propionibacterium lo eran en los nacidos por cesárea52. Estos hallazgos podrían explicar por qué los niños nacidos por vía vaginal tienen menos enfermedades alérgicas que los nacidos por cesárea.

La segunda modificación del microbioma tiene lugar por la alimentación. La lactancia materna estimula el crecimiento de bacterias beneficiosas (Lactobacillus y Bifidobacterium, principalmente). La actividad metabólica de esta microbiota impide el desarrollo de bacterias patógenas53. Además, es rica en oligosacáridos, que tienen propiedades prebióticas. También favorece que los productos del metabolismo de esta microbiota establezcan las condiciones adecuadas de homeostasis del intestino permitiendo el desarrollo de una tolerancia inmunológica a la microbiota y a los polisacáridos, presentes en la pared celular de las bacterias. Al mismo tiempo, genera las condiciones adecuadas que posibilitan una transición y adaptación a los cambios en la microbiota como consecuencia de las modificaciones que se irán produciendo en la dieta, y que concluyen entre los 12 y los 18 meses de vida.

Para conocer la influencia de las diferentes fuentes de alimentación (materna o artificial), Yoshioka et al. estudiaron la flora de las heces de los niños recién nacidos. Inicialmente, en ambos grupos, predominaba enterobacteria. En el día 6 bifidobacteria fue el organismo predominante en los alimentados con lactancia materna, mientras que enterobacteria lo fue en los alimentados con fórmula. Al mes de edad, bifidobacteria fue el predominante en ambos grupos, pero el número de estos microorganismos en las heces de los alimentados con fórmula fue una décima parte del de los alimentados con lactancia natural. Según los autores, estas propiedades de la leche materna de promover el crecimiento de bifidobacterias y reducir el crecimiento de coliformes y otros organismos potencialmente patógenos podría ayudar a disminuir la incidencia de enfermedades causadas por los mismos54.

En esta misma línea de que la alimentación modifica el microbioma, Taylor et al. encontraron que los niños suplementados con probióticos a los 6 meses tenían una población significativamente mayor de Lactobacillus que los que no estaban suplementados44. Además, observaron que los que recibieron probióticos tuvieron más episodios de sibilancias, desarrollaron con más frecuencia test cutáneos positivos a la leche, tuvieron infecciones más frecuentemente y recibieron más antibióticos que el grupo de placebo.

Sin embargo, en otro estudio se encontró que los efectos de la suplementación con Lactobacillus rhamnosus GG se perdían a los 12 meses de edad55. Esta podría ser la razón de que, aunque el microbioma pueda cambiar temporalmente al suplementarse la alimentación con probióticos, los estudios no hayan podido demostrar que su toma durante pocos meses en edades precoces de la vida prevenga el desarrollo del asma48,56.

El tercer factor son las alteraciones ambientales, como las unidades de cuidados intensivos neonatales o medicamentos tales como antibióticos o inhibidores de la bomba de protones administrados en el periodo perinatal o en edades precoces de la vida. El uso de antibióticos, por ejemplo, condiciona la colonización del intestino al eliminar selectivamente algunos componentes de la microbiota intestinal y generar un microambiente que favorece el desarrollo de bacterias no convencionales57,58.

A pesar de todos los estudios en este sentido, se necesitan más conocimientos sobre el mecanismo de la disbiosis y la translocación de la microbiota del intestino al tracto respiratorio para evaluar mejor las opciones terapéuticas necesarias para corregir la disbiosis de algunas enfermedades respiratorias59. En cualquier caso, aunque esta asociación entre microbiota intestinal y enfermedades alérgicas no explica todas las observaciones encontradas sobre estas enfermedades, proporciona una base racional para utilizar pre-, pro- y simbióticos para intentar modificar la composición de la microbiota intestinal y desarrollar un sistema inmune más equilibrado38. Por otro lado, la importancia del microbioma va más allá de su influencia en el desarrollo de atopia y asma en la infancia. Por ello, el tratamiento del asma basado en el microbioma no debería reducirse solo a los probióticos. De este modo, la incorporación de endotipos de microbiomas de pacientes asmáticos podría ayudar a estratificar aún más el endotipado del asma y permitir la identificación de endotipos de microbiomas patógenos que facilitaran el tratamiento. Las futuras terapias de asma de precisión basadas en endotipos microbiomensurables de asma podrían incluir un tratamiento dirigido a la microbiota patógena o disbiótica, añadido a los fármacos habituales.

Pese a todos estos datos prometedores, a fecha de hoy la European Academy of Allergy and Clinical Immunology no hace recomendaciones en sus guías ni a favor ni en contra del empleo de pre-, pro- o simbióticos durante el embarazo, la lactancia o la infancia para la prevención de la alergia60.

Uso potencial de probióticos como prevención y tratamiento del asma

Los estudios aleatorizados y controlados sobre el uso de probióticos, solos o en combinación, en la prevención y control del asma han dado resultados dispares61. Para intentar clarificar la situación se han realizado varios metaanálisis. La conclusión principal de todos ellos es que no hay evidencia que apoye fehacientemente la administración pre- o postnatal de probióticos como prevención del asma. Aunque en algunos estudios la suplementación pre- o postnatal con probióticos haya mostrado un efecto protector disminuyendo la sensibilización atópica, la producción de IgE y el eccema infantil, los beneficios en la prevención y el tratamiento del asma son controvertidos11,62,63.

En un metaanálisis publicado en 2019, los autores analizaron 17 estudios aleatorizados controlados en un total de 5.264 niños. No encontraron que el riesgo de que los niños desarrollaran asma después de la suplementación con probióticos fuese menor que en el grupo de placebo64. Tampoco constataron que la suplementación con probióticos tuviera ningún efecto en otras variables secundarias tales como sibilancias, rinitis alérgica o positividad a los test cutáneos. Sin embargo, en el metaanálisis de uno de los estudios analizados se observó que en el subgrupo de pacientes tratados con Lactobacillus rhamnosus GG la incidencia de asma era ligeramente menor que en el grupo de placebo65.

En esta misma línea, en 2020 se publicó otro metaanálisis, con 19 ensayos clínicos en 5.157 niños, comparando el efecto que la suplementación con probióticos pudiera tener sobre la incidencia de asma o la aparición de sibilancias en la infancia66. Se incluyeron diferentes especies de probióticos, que se habían administrado solos o en combinación con prebióticos y en diferentes periodos (pre- y postnatal). No se encontró una asociación significativa entre la ingesta de probióticos y el riesgo de padecer asma o sibilancias cuando se comparó con el grupo de placebo67-71. Sin embargo, en un subgrupo analizado se objetivó que la suplementación con probióticos reducía la incidencia de asma en pacientes con atopia infantil. No se encontraron asociaciones significativas en ninguno de los otros subgrupos analizados según el tipo de tratamiento empleado, tipo de probiótico, duración de la intervención, duración del seguimiento u otros factores de riesgo (como historia familiar de alergia a la leche de vaca)70,72-74.

En otro metaanálisis, publicado en 2021, Wawryk-Gawda et al. también concluyen que la suplementación con probióticos en los primeros meses después del nacimiento no disminuye el riesgo de desarrollar asma en los primeros años de vida en los niños de alto riesgo. Sin embargo, los autores apuntan que, debido a que la población estudiada en este metaanálisis fue la que presentaba un mayor riesgo de desarrollar asma, no se puede afirmar de manera inequívoca que la administración de pre-, pro- y simbióticos no sea eficaz para prevenir el desarrollo de asma en la infancia75. Además, algunos de estos estudios incluidos en el metaanálisis sugirieron que la adición de pre- y simbióticos a las fórmulas de suplementación empleadas en la infancia disminuía el riesgo de sibilancias recurrentes y de asma49,76,77. Así mismo, según algunos estudios, los niños sometidos a lactancia materna (fuente importante de pro- y prebióticos) tienen menor riesgo de desarrollar asma que los alimentados con fórmulas artificiales55.

Por todo ello podemos deducir que aún está controvertido el uso de los probióticos para la prevención y tratamiento del asma y que se necesitan más estudios para determinar su verdadero papel en esta patología.

Agradecimientos

Al Dr. Héctor Escobar Castro, mi maestro, que me introdujo en el fascinante mundo de los probióticos.

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Financiación: Ninguna

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