• Inicio
• Acerca de
• Iniciar sesión
• Registrarse
• Buscar
• Actual
• Archivos
• Avisos

Inicio > Vol. 7, Núm. 3 (2022) > Gea

VOL. 7 / Nº 3 / AÑO 2022

Metabolómica y asma

Autores

Joaquim Gea^1-3, César J. Enríquez-Rodríguez^1,2, Sergi Pascual-Guardia^1-3, M.ª Eugenia Navarrete-Rouco⁴, Pilar Ausín^1-3

¹ Servicio de Neumología. Hospital del Mar – IMIM. Barcelona
² Dpto. MELIS. Universitat Pompeu Fabra. Barcelona
³ CIBERES. ISCIII. Barcelona
⁴ Servicio de Farmacia. Hospital del Mar – IMIM. Barcelona

Correspondencia

Joaquim Gea
Servicio de Neumología. Hospital del MarPg. Marítim 27, E. 08003 Barcelona
E-mail: quim.gea@upf.edu

 

Resumen

El asma bronquial es una entidad de presentación clínica heterogénea, lo que probablemente responde a mecanismos biológicos parcialmente diferenciados. Tanto la descripción de dichos mecanismos como la búsqueda de un manejo clínico más específico conllevan la necesidad de definir biomarcadores. Estos pueden ser de perfil convencional (p. ej., los eosinófilos) o derivados de análisis ómicos. La metabolómica estudia los procesos biológicos a través de sus metabolitos, productos intermedios o finales del metabolismo. A través de sus diversas técnicas y en muestras biológicas diversas se han estudiado los metabolitos característicos tanto del asma como de sus fenotipos. Destaca el papel jugado por los fosfolípidos, y las relaciones con el metabolismo de proteínas y ácidos nucleicos, la producción de energía y la inmunidad. Sin embargo, todavía faltan por definir perfiles metabolómicos más definidos y aclarar numerosos puntos de las vías metabólicas implicadas.

 

Introducción

El asma bronquial es un síndrome heterogéneo, que incluye diferentes formas de expresión o fenotipos clínicos. Como sucede en otros síndromes, aunque estos fenotipos comparten una presentación clínica relativamente similar, sus causas y mecanismos fisiopatológicos no necesariamente han de coincidir¹. Es decir, sus endotipos, incluyendo las características del proceso inflamatorio y los cambios anatomopatológicos asociados con el asma, muestran también una amplia variedad. Entre los mecanismos que conducen a lo que podríamos denominar “síndrome asmático” destaca la inflamación que se produce en la vía aérea en respuesta a noxas diversas. De la interacción de dichas noxas con la carga genética y epigenética del huésped se derivarán las características individuales del síndrome. Estas incluyen la hiperrespuesta bronquial ante estímulos diversos y la consiguiente obstrucción al flujo aéreo, que es reversible inicialmente y de intensidad variable, así como la inflamación local y la secreción aumentada de moco, que además modifica sus características organolépticas. De todo lo dicho, que se corresponde con la visión de las principales guías del asma^2,3, se deduce que, aunque muchos pacientes comparten las características generales de la enfermedad, esta posee rasgos propios en cada uno de ellos. Esto liga con el concepto actual de medicina personalizada, que implica que cada paciente debe tipificarse de forma precisa y conlleva un manejo clínico lo más específico posible, incluyendo su control y los diferentes tratamientos (medicina de precisión)⁴. Estos conceptos son especialmente importantes en una época en que aparecen continuamente nuevas terapias, sobre todo en el ámbito de los llamados “moduladores de la respuesta biológica” (coloquialmente denominados “biológicos”). Como su nombre indica, dichos tratamientos son capaces de modificar los mecanismos de respuesta biológica ante los estímulos que desencadenan el síndrome o su expresión específica. Otra característica interesante es que estos principios terapéuticos no necesariamente están dirigidos a una única enfermedad o a un sistema o aparato del organismo, sino que muchos de ellos pueden actuar potencialmente sobre mecanismos que son comunes a diversas entidades y/o sistemas.

Es fácil deducir que los diversos mecanismos presentes en cada paciente y la interacción mutua temporalizada de sus diversos componentes inflamatorios e inmunes (Figura 1) conllevan posibles dianas terapéuticas específicas. Estas, a su vez, conducirían a terapias biológicas concretas. Por tanto, es muy importante averiguar qué mecanismos están presentes en un paciente en particular. El instrumento más oportuno para lograr este objetivo son los biomarcadores, que pueden ser, fundamentalmente, semiológicos, funcionales clásicos, de imagen o analíticos. Estos últimos, a su vez, pueden derivar de la analítica convencional (p. ej., el número de eosinófilos o la cantidad de IgE) o ser más inusuales en la práctica diaria actual. En el momento presente, la búsqueda de biomarcadores fiables para los diferentes rasgos presentes en el síndrome asmático es uno de los campos más apasionantes de investigación. Puede hacerse por dos caminos, no necesariamente excluyentes: o bien a partir de hipótesis dirigidas en base al conocimiento disponible, o alternativamente con métodos de rastreo “ciego”, denominados un tanto eufemísticamente “no interferidos por hipótesis” o untargeted. En ambos casos, las denominadas técnicas y ciencias “ómicas” constituyen un arma poderosa de búsqueda. Además, no solo pueden proveer nuevos biomarcadores de utilidad clínica, sino sugerir vías metabólicas hasta ahora inexploradas que podrían participar en la etiopatogenia o fisiopatología del asma.

Figura 1.
Interacciones temporales entre los cambios que van ocurriendo en el sistema inmune y diferentes elementos que pueden contribuir al desarrollo y evolución del asma

 

La metabolómica

Las ciencias ómicas toman sus denominaciones del sustrato a investigar. Así, entre otras, existen la genómica, la transcriptómica, la proteómica y la metabolómica. Esta última podría definirse como el estudio de los procesos bioquímicos del organismo que implican a los metabolitos. Estos son los productos intermedios o finales de un proceso metabólico, y serían una pista sobre los procesos celulares o tisulares que han tenido lugar en un momento determinado. Fundamentalmente se trata de hidratos de carbono, aminoácidos, ácidos grasos, nucleósidos (bases nitrogenadas con una pentosa) y nucleótidos (nucleósidos con uno o más grupos fosfato). Una característica de la metabolómica frente a otras ómicas, como la proteómica o la genómica, es su dinamismo. Es decir, nos da una imagen muy puntual en el tiempo de los procesos que están teniendo lugar en un organismo. Las diferentes moléculas se sintetizan, interactúan (con elementos internos y con el ambiente) y se degradan continuamente. De hecho, uno de los primeros pasos en cualquier estudio de metabolómica es bloquear la acción de las enzimas presentes en la muestra para evitar que se vayan produciendo pasos posteriores al momento de la extracción. Naturalmente, la combinación de la metabolómica con las otras ómicas y el estudio complementario de diferentes tipos de muestras biológicas con la metodología de la biología de sistemas permiten un cuadro muy completo de los procesos que ocurren en una entidad determinada⁵. Se conoce como metaboloma el conjunto de metabolitos que existen en un organismo, tejido o líquido orgánico.

En el caso del asma y otras enfermedades respiratorias, las muestras más utilizadas son la sangre y sus diversos componentes (muy útiles por su fácil acceso), la orina (acceso todavía más sencillo), el condensado de aire exhalado, las secreciones de las vías aéreas, tanto altas como bajas (lavado broncoalveolar, esputo inducido, etc.), y el análisis del propio epitelio bronquial. Es razonable asumir que los estados de enfermedad o disfunción se expresen en cambios en los metabolitos que resulten de las vías implicadas. Se sabe además que los mecanismos de la inflamación y el remodelado tisular en el asma son complicados, involucrando diversos tipos celulares y vías metabólicas. En la línea de lo comentado anteriormente, la metabolómica es un instrumento que al generar mayor conocimiento sobre los procesos metabólicos que se producen en las diferentes formas de asma puede ayudar no solo a entender mejor la etiopatogenia y la fisiopatología de esta entidad y de sus fenotipos, sino también a sugerir tratamientos más precisos y personalizados⁶.

Las técnicas que se utilizan para el análisis metabolómico son fundamentalmente las de separación de los llamados “analitos” (o “señales”) y las de identificación-cuantificación de estos y de sus correspondientes metabolitos. Entre las primeras están la cromatografía de gases (GC) y la cromatografía líquida (LC), que permiten separar los compuestos químicos volátiles y, tras una derivación, también muchas otras substancias⁷. Sin embargo, los metabolitos polares de gran tamaño deben explorarse con otros métodos, como la cromatografía líquida de alta presión (HPLC), que además posee un espectro de análisis más amplio que la GC⁸. Una variedad de HPLC es la denominada “de ultraelevado rendimiento”, o UHPLC, que requiere menos muestra, es más rápida y posee mayor resolución. Otra técnica relevante es la electroforesis capilar (EC), con capacidad discriminatoria aún más elevada que las dos anteriores⁹. Tras la separación de los diferentes metabolitos, sea por GC, LC, HPLC o EC, se utiliza la espectrometría de masas (EM, o MS en siglas anglosajonas), cuya misión será identificarlos y cuantificarlos a partir de sus “huellas” (los analitos)⁷. La MS también puede utilizarse como técnica única para separar, identificar y cuantificar metabolitos. La HPLC puede acoplarse a una MS especial, que es la denominada de cuádruple “tiempo de vuelo” (QTOF; es decir, “de ese tipo de paso temporal por la columna cromatográfica”). Con posterioridad se ha desarrollado la denominada espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR), que no precisa de la separación de los diversos metabolitos para su identificación¹⁰; sin embargo, suele requerir cantidades relativamente elevadas de cada metabolito para detectarlo.

En general, en metabolómica los resultados se expresan de forma relativa, lo que permite comparar la cantidad de un compuesto entre dos muestras biológicas, aunque no comparar directamente diversos compuestos entre sí para una misma muestra. Sin embargo, existen métodos de normalización para aproximar los valores absolutos de cada metabolito. Aunque lo ideal es la validación de los resultados de un estudio concreto con una nueva cohorte de sujetos y muestras, existen métodos de validación interna cruzada (cross-validation) que permiten obtener una validación con la misma cohorte estudiada.

 

Asma bronquial y metabolómica

Una forma razonable de abordar el problema de cómo asociar los resultados de los análisis metabolómicos más amplios con los mecanismos implicados en el asma bronquial es desglosar los hallazgos más conocidos de esta entidad. Así, podemos intentar analizar por separado la inflamación de la vía aérea, la obstrucción al flujo aéreo y la formación de moco⁶ (Figura 2), así como sus eventuales consecuencias en muestras biológicas locales (respiratorias en este caso) o sistémicas (como la sangre o la orina). Si se revisan los estudios más relevantes publicados sobre metabolómica y asma puede observarse que se han empleado diseños y técnicas de detección diferentes, por lo que solo una visión global e integrada podrá dar una idea de lo que estos estudios reflejan en realidad.

Figura 2.
Principales alteraciones observadas en el metabolismo de proteínas y lípidos en el asma, así como sus consecuencias

Sin duda los estudios basados en muestras de tejido o de células procedentes del propio aparato respiratorio son los que mejor pueden orientar en las particularidades metabólicas que ocurren en el pulmón y las vías aéreas. Ravi et al. estudiaron células del epitelio bronquial (UHPLC-MS), observando que las procedentes de pacientes con asma expresaban mayor cantidad de fosfolípidos, como las fosfatidilcolinas, lisofosfatidilcolinas y lisofosfatidiletanolaminas (componentes de las membranas celulares), así como de monoacilglicerilfosfatos (presentes en la membrana mitocondrial, con importancia en el metabolismo oxidativo), que las extraídas de sujetos sanos¹¹.

También los modelos animales de asma han contribuido a identificar metabolitos posiblemente implicados en esta enfermedad. Así, se ha observado que estos animales presentan en su tejido pulmonar niveles elevados de poliaminas. Además, esta patología inducida experimentalmente se asocia a putrescina y N1-acetilputrescina (que actúan en la síntesis de ADN y como factores de crecimiento) y a los ácidos aspártico, butírico, exadecanoico, málico y octadecanoico, así como a nucleósidos como la inosina y aminoácidos como isoleucina, serina y valina^12,13.

Respecto del lavado broncoalveolar (BAL), también ha proporcionado información interesante. Así, en el estudio de Kang et al. (utilizando HPLC-QTOF-MS) se observó que el BAL de pacientes asmáticos poseía un nivel de lípidos superior al de los sujetos sanos¹⁴, algo parecido a lo que, como se verá, sucede también en la sangre, y que probablemente está relacionado con la inflamación y lesión del tejido pulmonar⁶. En concreto, se trataba de fosfatidilglicerol (componente del surfactante, capaz además de acabar induciendo cambios en NF-κB) y diversos componentes de la membrana celular, como esfingomielina, triglicéridos, fosfatidilserina y, de nuevo, fosfatidilcolina¹⁴.

El esputo inducido es también una valiosa muestra que refleja lo que ocurre en el pulmón. Así, Tian et al., al comparar el de pacientes con asma con el de sujetos sanos (mediante UHPLC-Q-TOF-MS), obtuvieron mayores niveles de estearato de glicerol (degradación de triglicéridos), 1-hexadecanol-2-glicero-3-fosfocolina (relacionado con el surfactante), 1-octadecanol-2-sn-glicero-3-fosfoserina y fosfato cíclico de citidina (involucrado en el proceso de envejecimiento) en los primeros, aunque con niveles menores de adenina (base nitrogenada del ARN y el ADN, y componente del adenosin-trifosfato o ATP), ácido urocánico (que se ha implicado en la dermatitis atópica y el asma) y dipéptidos diversos, como His-Pro, Thr-Phe, Arg-Phe, Phe-Tyr, Phe-Gln y Tyr-Ala¹⁵. Por su parte, Spahn et al. mostraron que los sujetos con asma presentan en su esputo cambios en vías como las correspondientes al metabolismo de los glicerofosfolípidos y otros fosfolípidos (p. ej., el inositolfosfato), la glicolisis y la neoglucogénesis¹⁶.

El uso de condensado del aire exhalado también puede ser de utilidad, al permitir analizar componentes orgánicos volátiles. En este sentido, no solo pueden diferenciarse los perfiles metabólicos de sujetos con y sin asma, sino que podría profundizarse y separar dichos perfiles tanto por gravedad como por fenotipos de la enfermedad^17-19. Así se han descrito cambios en diversos ácidos grasos y moléculas derivadas (p.e. aumentos del epóxido de linoleico, y disminuciones de diversos ácidos hidroxieicosatetraenoicos y del oxooctadecadienoico en pacientes con asma), en los propios eicosanoides (p.e. valores elevados de 16-dimetil PGE2, PGD2 y LTB4, con niveles disminuidos de PGA2, PGB2, TCB2, LTC4 y LTD4), así como de diversos aminoácidos y compuestos relacionados (aumentos p.e. en arginina y arginina metilada, con disminuciones en tirosina y ácido hidroxiisocaproico), y en etanol y formato (aumento en ambos)^17-19. En los pacientes obesos con asma se han observado también cambios diferenciados de los que presentan sujetos con peso normal (p.e. y en referencia a moléculas mencionadas en la frase anterior, los primeros muestran menor cantidad de formato y de lactato)^17-19. Sin embargo, la obtención y análisis de este tipo de muestras es todavía algo dificultosa y aún debe avanzarse en su desarrollo²⁰.

Respecto de las muestras sanguíneas, Bian et al. compararon sueros de pacientes y controles utilizando UHPLC-QTOF-MS, y reportando que los primeros mostraban niveles superiores de ácidos deoxicólico, isodeoxicólico y ursodeoxicólico (ácidos con acción lipolítica, que pueden actuar sobre la membrana celular), por un lado, y ácido eicosapentaenoico (que dificulta la síntesis de diversos lípidos), por otro, con niveles más bajos de algunos ácidos grasos saturados, como el palmítico (fuente de otros lípidos y relacionado con la bioenergética) y el láurico (o dodecanoico, con probables funciones de defensa frente a gérmenes diversos)²¹. Guo et al., por su parte, han analizado también recientemente el suero de pacientes con asma frente al de sujetos control sanos, utilizando en este caso LC-MS. Sus hallazgos indican que los primeros poseen niveles inferiores de diferentes porciones de la esfingomielina²². Por el contrario, Chiu et al., con un diseño similar, analizaron plasma y también orina mediante NMR, observando que los pacientes con asma mostraban mayores niveles de histidina (vasodilatadora, y precursora de la histamina que está relacionada con la respuesta alérgica) que los sujetos sanos, y menores de metilnicotinamida (metabolito del ácido nicotínico, con efectos antiinflamatorio, estimulador de la síntesis de prostaciclinas y también de la disponibilidad de óxido nítrico NO y de N-óxido de trimetilamina TMAO, que participa en la estabilización de proteínas)²³. Por su parte, Jiang et al. compararon también el plasma de enfermos con asma y de sujetos sanos mediante LC-MS/MS. En este caso observaron que los enfermos mostraban mayores niveles de fracciones de esfingomielina, triglicéridos y fosfatidiletanolamina (fosfolípido de membrana, que también parece participar en la coagulación). Otros fosfolípidos, por el contrario, tanto del surfactante (fosfatidilglicerol) como de las membranas celulares (fosfatidilinositol, lisofosfatidilcolina), así como la ceramida (con acciones no solo estructurales sino en la diferenciación y proliferación celulares y en la apoptosis), se hallaban disminuidos en los pacientes²⁴.

 

Asma en niños

En niños los resultados difieren parcialmente de lo observado en adultos, ya que, por ejemplo, en el trabajo de Ferraro et al., que comparaba a niños asmáticos con sanos, se observó que el condensado de aire exhalado de los primeros (UPLC-MS) contenía más concentración tanto de ácidos grasos saturados (como 9-aminononanoico, 12-aminododecanoico y N-linoleil-taurina, este último relacionado con la inflamación y la respiración mitocondrial) como de un análogo y un metabolito de la prostaglandina F2α (PGF-MUM y 17-fenoxitrinor PGF2α etilamida, ligado este a la contracción del músculo liso), así como el ya repetidamente mencionado fosfolípido lisofosfatidilcolina (presente en las membranas celulares y facilitador de la fagocitosis)²⁵. Chang-Chien et al. han analizado este mismo tipo de muestras con resonancia nuclear magnética (NMR), observando que los niños asmáticos muestran niveles mayores que los sujetos sanos de lactato (metabolismo anaeróbico), formato (metabolismo oxidativo) y ácidos butírico e isobutírico (fermentación de carbohidratos)²⁶.

En un estudio más centrado en los aminoácidos libres, Matysiak et al. publicaron en ese mismo año que los niños asmáticos poseen niveles séricos más elevados de L-arginina (acciones inmunológicas y en la síntesis de NO, además de precursor de moléculas diversas), B-alanina (precursor de la CoA, entre otras moléculas), L-histidina (precursor de la histamina, con un papel además importante en la acción de diversas enzimas y en la molécula de hemoglobina), hidroxi-L-prolina (componente del colágeno y la elastina, que participa además en la degradación del factor inducible por hipoxia-1 o HIF-1) y ácido γ-aminobutírico (GABA). Este es un neurotransmisor que regula, entre otros, el tono muscular y se activa en las vías respiratorias en respuesta a alérgenos. En cambio, la taurina, el L-triptófano (precursor de la serotonina y la melanina), la L-valina (metabolismo de los glúcidos y esencial en la generación de células sanguíneas en la médula ósea) y el ácido aminoisobutírico se hallaban en los pacientes en rangos inferiores²⁷. Más recientemente, Turi et al. han reportado que los niños de un año con episodios de sibilancias asocian valores plasmáticos inferiores (LC-MS) de bilirrubina no conjugada y sus metabolitos, y de iminodiacetato, mientras que los valores de succinato (generación de energía en el ciclo de Krebs) y de N-(2-furoil)glicina (metabolito de los ácidos grasos) fueron superiores²⁸.

Si nos centramos en estudios pediátricos realizados con muestras de orina, cuya obtención es muy útil en niños pequeños por su nula invasividad, destacan los de Li et al.²⁹, donde se halló (con GC-MS) que los niños asmáticos mostraban superiores niveles de L-alotreonina 1 (aminoácido derivado de proteínas propias o producto del microbioma), ácidos esteárico (componente del tejido adiposo, fuente de energía y precursor hepático del ácido oleico, con acciones potenciadoras del sistema inmune) y succínico (ciclo de Krebs), ácidos 2-hidroxibutírico y azelaico (implicado el primero en la oxidación de lípidos y el estrés oxidativo en general, además de indirectamente en el ciclo de Krebs, y relacionado el segundo con efectos antiinflamatorios), tiramina (monoamina vasoactiva), azúcares como la D-altrosa 1 y la gentiobiosa 2, leucina (aminoácido con acción en el ciclo de Krebs mediante la formación de succinil-CoA) y 4 D-eritroesfingosina 1 (esfingolípido inhibidor de la liberación de ácido araquidónico y de la síntesis de la prostaglandina F₂α) que los niños sanos, aunque sus valores de ácido úrico (degradación de purinas, tanto endógenas como de la dieta), ácido dihidroxicinámico (antioxidante) y ácido malónico (síntesis de ácidos grasos y acciones en el ciclo de Krebs), así como de aminoácidos como la metionina 1 (síntesis de fosfolípidos), la valina (ciclo de Krebs, también por la vía del succinil-CoA) y la cisteína, y azúcares como eritrosa 1, el ribósido de purina (probable relación con la inmunidad celular) y la lactamida 1 eran inferiores. El análisis global de estos resultados indicó que tanto la síntesis proteica como el metabolismo de los esfingolípidos y el ciclo energético se hallan fuertemente asociados con el asma infantil. Es más, el ácido 2-hidroxibutírico mostraba por sí solo un elevado poder discriminatorio para identificar a niños con asma²⁹.

Chiu et al., utilizando NMR, observaron que niños que desarrollarán posteriormente asma presentan cambios en diversos componentes de la vía de la nicotinamida (relacionada con el estrés oxidativo y la contracción del músculo liso). Así, sus niveles de ácido guanidoacético (precursor de la creatina e implicado en la bioenergética) eran mayores que los de los controles, mientras que los de 1-metilnicotinamida (activador de la síntesis de prostaciclinas y NO, que posee efectos antiinflamatorios y antitrombóticos) y de alantoína (producto final del metabolismo purínico-pirimidínico, que facilita la reparación de los tejidos lesionados) eran inferiores³⁰.

Carraro et al., por su parte, analizaron niños con sibilancias ocasionales frente a los que tenían asma de inicio temprano (early-onset)³¹. Sus hallazgos (UPLC-MS) mostraron que el análisis metabolómico poseía capacidad discriminatoria entre ambos grupos. En concreto, los niños asmáticos mostraban niveles superiores de 4-d-galacturonato, indol y ácido hidroxifenil láctico. Todos ellos son probables productos del microbioma intestinal, habiéndose propuesto un papel relevante para este factor en la génesis de la respuesta alérgica, al interaccionar con el sistema inmune (Figura 1). También mostraron niveles superiores de 4-hidroxinonenal (HNE, resultado de la peroxidación lipídica, aunque también participaría positivamente en la señalización celular), 3-metiluridina (nucleósido modificado que expresaría cambios en el ADN), ácido glutárico (metabolismo de aminoácidos), 5-hidroxi-1-triptófano (síntesis de neurotransmisores como serotonina, ácido 3-indolacético e indol-3-acetamida, todos ellos relacionados con el metabolismo del propio triptófano), citosina (base constitutiva del ARN y el ADN), N-acetilputrescina (ya mencionada y derivada del catabolismo de aminoácidos), 6-metiladenina y 5-metilcitosina (ligadas a cambios epigenéticos por metilación del ADN), fosfatilglicerol (en las membranas celulares y componente del surfactante), N-acriloilglicina y titiglicina (relacionadas estas últimas con el metabolismo de los ácidos grasos) que los niños que únicamente mostraban episodios esporádicos de sibilancias. Cabe mencionar aquí las asociaciones reportadas entre los niveles de PUFAs n-3 y n-6 con la alergia en niños. En cambio, los niños con asma evidenciaban niveles inferiores a los infantes con sibilancias ocasionales en los ácidos oxoadípico, 3-hidroxihipúrico, indolacético, benzoico y p-cresol (todos ellos probables subproductos de la microbiota digestiva) y los ácidos 3-hidroxisebácico (alteraciones en la función mitocondrial) y dihidroferúlico sulfato-4 (posible derivado de xantinas), así como en adrenalina y N-acetil-L-fenilalanina (esta última precursora de catecolaminas diversas y de varias hormonas, como ACTH, ADH, somatostatina y angiotensina), L-tirosina (aminoácido no esencial) y N2-acetilornitina (derivada del glutamato y paso intermedio en el proceso de síntesis de aminoácidos)³¹.

Por otra parte, Chawes et al. analizaron (UPLC-MS) la orina de niños considerados sanos al nacer pero con madres asmáticas, comparando a los que más tarde desarrollaron asma con los que no lo hicieron. Observaron que tres elementos discriminaban ambos grupos: un ácido graso (3-hidroxitetradecenodioico) y uno biliar (tauroquenodeoxicolato-3-sulfato) eran superiores en los primeros, mientras que un esteroide glucoronidado (metabolito tanto de hormonas esteroideas como de corticoesteroides) era menor³². Respecto de este ácido graso, claramente se halla relacionado con el ácido araquidónico y la producción de eicosanoides, leucotrienos y prostaglandinas. Los ácidos biliares, por su parte, además de atenuar la respuesta de las citoquinas Th2, probablemente son capaces de regular indirectamente el microbioma intestinal. En relación con el mencionado metabolito de los esteroides, se sabe que los de origen endógeno pueden estar disminuidos en niños asmáticos, quizás de forma intrínseca o por supresión del eje hipotálamo-hipófisis debido a altas dosis de corticoides inhalados^32,33.

Es interesante señalar que no solo la anteriormente citada 1-metilnicotinamida sino también la N-óxido de la trimetilamina son inferiores en la orina de los niños asmáticos^30,34-36. De hecho, las metilaminas en general (que son probables productos de destrucción celular) parecen jugar un papel importante en el asma, ya que varios de sus metabolitos se hallan alterados en esta entidad.

Otros autores, utilizando GC-MS, han encontrado que ciertos metabolitos relacionados con disfunciones en el metabolismo aminoacídico, como los ácidos úrico, aspártico, esteárico, heptadecanoico-treitol, acetilgalactosamina, xantosina e hipoxantina, serían también buenos marcadores no solo de asma sino también de su control en niños³⁷. Estas alteraciones probablemente estén relacionadas con modificaciones en diversos receptores relacionados con la inflamación y la inmunidad.

También interesantes son las diferencias halladas entre niños asmáticos de ambos sexos. Así, Papamichel et al. estudiaron los ácidos orgánicos en la orina de niños con la enfermedad (GC-MS), observando que el grado de afectación pulmonar se relacionaba inversamente con los ácidos láctico (metabolismo anaerobio), glicólico (metabolismo de la tirosina, involucrada en la regulación del sistema inmunitario) y 4-hidroxifenilacético (modulador de la inflamación), pero directamente con el 5-hidroxiindolacético (metabolito de la serotonina), existiendo además diferencias en las relaciones del primero de ellos entre niños y niñas³⁸. Estas y otras diferencias en la presentación y en los biomarcadores del asma entre ambos sexos se han relacionado con temas hormonales o de exposiciones diversas dependientes del entorno cultural³⁹.

En resumen, y respecto de los hallazgos en orina de niños con asma o con riesgo de desarrollar la enfermedad, se puede decir que existen tres vías metabólicas que parecen claramente alteradas: la de ciertos lípidos (básicamente, esfingolípidos y ceramidas), la del ciclo de Krebs y la de la síntesis-degradación proteica^28,37,40. Como se ha dicho, las muestras de orina se utilizan con frecuencia debido a su fácil obtención, incluso en niños pequeños, aunque, por contra, su dilución y otros factores externos pueden representar un problema a la hora de comparar niveles entre diferentes grupos, por lo que los resultados se deberían valorar sobre todo cualitativamente.

 

El diagnóstico del asma

De forma ya más concreta, parece que existen perfiles de metabolitos que pueden ayudar en el diagnóstico del asma. Hay diversos estudios que demuestran con claridad que los niveles séricos de taurina (derivado aminoácido semiesencial, relacionado con la formación de bilis y funciones del sistema nervioso), L-valina (aminoácido también esencial, que interviene en el metabolismo muscular y en la reparación de tejidos) y ácido DL-β-aminoisobutírico (BAIBA, incremento del metabolismo muscular y adiposo) se hallan reducidos en pacientes con asma, mientras que los de L-arginina (aminoácido que participa en funciones inmunomoduladoras y en la síntesis de NO), ácido γ-amino-n-butírico (GABA, neurotransmisor con propiedades inhibitorias) y triptófano (aminoácido esencial, ligado a la liberación de serotonina) se hallan aumentados^41,42. Con respecto a los aminoácidos mencionados, sus variaciones podrían estar relacionadas también con sus conocidos efectos antioxidantes y de moduladores de la respuesta inmunológica⁴³. También puede aproximarse el diagnóstico de asma a través de estudios de metabolitos procedentes de vías relacionadas con los lípidos. Es el caso de los esfingolípidos plasmáticos, como la esfingomielina²², probablemente en parte por formar parte del receptor que interfiere en la relación entre IgE y mastocitos. Es más, los metabolitos de la esfingomielina y la fosfatidiletanolamina se asocian a la presencia de enzimas fibrinolíticos circulantes en sangre, lo que podría influir, por ejemplo, en la composición del surfactante⁴⁴. También pueden ser de utilidad los glicerofosfolípidos y los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga n-6 LCPUFAs, que parecen implicados en el asma por su conversión en eicosanoides, leucotrienos y prostaglandinas, mientras que los n-3 LCPUFAs pueden modular la inflamación regulando el ácido araquidónico^45,46.

 

Fenotipos y asma

Hay tres perfiles metabólicos séricos que parecen diferenciar claramente distintos tipos de asma: los de los glicerofosfolípidos, los del retinol y los de los esfingolípidos. De hecho, el perfil metabólico de los glicerofosfolípidos es muy diferente en el asma eosinofílica y en la no eosinofílica. Así, por ejemplo, los niveles de lisofosfatidilglicerol (LPG) se hallan muy elevados en el asma eosinofílica⁴⁷. También Pang et al. compararon los hallazgos en el asma eosinofílica y no eosinofílica utilizando UPLC-MS/MS en suero, observando la importancia de las alteraciones en la regulación inmunológica, la producción de energía y el metabolismo de nutrientes⁴⁸. Uno de los elementos diferenciales más relevantes fueron los glicerofosfolípidos, y entre ellos dos homólogos de las ya repetidamente mencionadas fostatidilcolinas (o lecitinas, que son componentes de las membranas celulares), las lipofosfatidoscolinas (hidrólisis de fosfolípidos con formación de ácido araquidónico) y la fosfatidilserina, que están implicadas en la inmunomodulación e incluso en la presencia de hiperreactividad^49,50. También el retinol (reparador tisular, antioxidante e involucrado en la respuesta inmune) estaba disminuido en todos los pacientes asmáticos, pero especialmente en los eosinofílicos. Algo similar se observó también en el metabolismo de los esfingolípidos, en concreto en sus metabolitos fitoesfingosina y esfinganina. Por su parte, Loureiro et al. observaron que metabolitos urinarios dependientes de la peroxidación lipídica también se hallan diferencialmente alterados en el asma eosinofílica⁵¹.

Otros marcadores metabólicos pueden permitir diferenciar niveles de gravedad; así, la etanolamina del ácido oleico aumenta proporcionalmente con la severidad⁵², y ya se han mencionado las relaciones de diversos ácidos orgánicos presentes en la orina de los niños asmáticos con la gravedad de la afectación funcional³⁸.

Otro punto de interés es el del asma en obesos, una entidad o fenotipo con características metabólicas muy específicas^53,54. Estos enfermos, considerados como portadores de un proceso inflamatorio crónico de intensidad moderada, asocian un perfil de estrés oxidativo no-Th2, así como niveles bajos de eosinófilos y de IgE. De hecho, se cree que el estrés oxidativo juega un papel relevante en el tejido adiposo de estos enfermos tanto por la vía de la lipooxigenasa como cuando se genera peroxidación lipídica, con la resultante lesión tisular. Además, la producción de adipoquinas inflamatorias como la leptina, unida a una pobre producción de antiinflamatorias como la adiponectina, participarían en la inflamación a nivel del epitelio bronquial^55,56. Por otra parte, los enfermos obesos con asma muestran niveles séricos alterados de metabolitos relacionados con las proteínas, más elevados en el caso del aminoácido esencial valina, el N-metil-DL-alanina-β-glicerofosfato y el ácido úrico, y disminuidos en asparagina 1, ácido acético y ácido D-glicérico³⁴. Probablemente estas diferencias tengan que ver con la sensibilidad a la señalización por NO⁵⁷. También a nivel de aire exhalado, los pacientes obesos con asma muestran características propias respecto de los que mantienen un peso normal. En concreto, los primeros muestran niveles superiores a los segundos en glucosa, acetoína (decarboxilación del piruvato), n-valerato e isovalerato (relacionados con la microbiota), y 1,2 propanodiol, con valores inferiores para ácidos grasos saturados, acetona, lactato, acetato, formato, propionato, etanol y metanol⁵⁸.

Un tema también interesante es el de las diferencias entre el asma bronquial y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Así, Liang et al. analizaron mediante LC-MS las diferencias en el suero de pacientes con asma tanto respecto de sujetos sanos como de pacientes con EPOC, observando que el suero de los primeros mostraba niveles superiores de la purina hipoxantina y del nucleósido inosina que el de los otros dos grupos⁵⁹. Además de esta diferencia, los sueros de los pacientes asmáticos mostraban niveles superiores de p-clorofenilalanina (implicada en la síntesis de serotonina) a los de los sujetos sanos, con niveles inferiores del aminoácido glutamina y de la glicerofosfocolina (forma esterificada del señalizador-neurotransmisor colina). Si la comparación era únicamente entre pacientes con asma o con EPOC, los primeros mostraban niveles superiores a los segundos en algunas xantinas, la bilirrubina y el ácido palmítico (componente de las membranas celulares y del surfactante pulmonar), con niveles más bajos de paraxantina, succinato (producción de energía en el ciclo de Krebs) y ácido araquidónico, así como de ácido piroglutámico, indoxilsulfato, L-valina, L-norleucina, L-leucina y L-fenilalanina (todos estos últimos relacionados con el metabolismo proteico)⁵⁹. Por su parte, Ghosh et al. analizaron las diferencias en los metabolitos de pacientes con alguna de estas dos enfermedades frente al síndrome de su intersección o ACO. Estos últimos mostraban diferencias tanto con los enfermos de asma como con los de EPOC para 11 metabolitos. En concreto, azúcares como la glucosa y la D-manosa, los aminoácidos serina y treonina, el colesterol y el triglicérido 2-palmitoilglicerol, los ácidos esteárico, láctico, succínico y linoleico, y la etanolamina⁶⁰. El aire exhalado también parece definir un perfil diferenciado entre ambos procesos, con los enfermos asmáticos mostrando valores superiores fundamentalmente de formato y de acetona/acetoína, e inferiores de etanol y metanol, que los pacientes con EPOC⁶¹.

Finalmente, la orina también puede ser útil en la distinción metabolómica entre asma y EPOC. Así, Adamko et al. estudiaron mediante NMR la orina de un grupo de pacientes asmáticos y de otro más reducido de enfermos con EPOC, observando que los primeros mostraban mayor contenido que los segundos en glutamina (abundante en músculo e implicada en la síntesis tanto de proteínas como del antioxidante glutatión, además de tampón de ácidos), succinato (ciclo de Krebs, generación de energía), uracilo (base nitrogenada del ARN, implicada en la síntesis de enzimas y el metabolismo de carbohidratos) y pantotenato (relacionado con la vitamina B5, necesaria para la formación del coenzima A o CoA, implicado en la respiración celular y la síntesis de los tres principios inmediatos), con niveles más bajos de arginina y dimetilamina (involucradas, por ejemplo, en la síntesis del NO), 3-hidroxiisovalerato (metabolismo del CoA), betaína (regulador de la división y de la homeostasis osmótica de las células), colina (componente de las membranas celulares y precursora de la acetilcolina) y 1-metilnicotinamida (vitamina B3, que participa en la síntesis de hormonas esteroideas)⁶².

 

Papel de la microbiota

La flora intestinal es el principal componente de la microbiota humana, estando formada por una amplia variedad de microorganismos, incluyendo bacterias, virus, arqueas y protozoos. Los más extensamente estudiados son las bacterias y los virus⁶³. Actualmente se cree que la microbiota juega un papel determinante en el desarrollo y la maduración del sistema inmunitario, con potenciales efectos en distintos órganos, incluyendo el pulmón⁶⁴. Hay que tener en cuenta que la microbiota de un individuo varía a lo largo de la vida, en función tanto de cambios internos como del ambiente⁶⁵. En ese mismo sentido, la modulación de la microbiota mediante antibioticoterapia y/o probióticos se ha demostrado capaz de modificar la respuesta inmune^66,67. Los probióticos son preparados con microorganismos o combinaciones de estos que, administrados de forma adecuada, pueden suponer un beneficio para los pacientes, al modificar su flora residente⁶⁸.

La flora intestinal parece influir también en la expresión clínica del asma, a través sobre todo de sus potenciales efectos sobre la inflamación bronquial^65,69,70. De hecho, a la interrelación entre microbiota intestinal y pulmón se la ha denominado “eje intestino-pulmón”⁶³. También la flora del árbol respiratorio es importante en la fisiopatología del asma. Así, los microorganismos que la componen parecen jugar un papel fundamental en las exacerbaciones del asma infantil⁷¹, y tanto los virus como la carga bacteriana (dos factores que además están relacionados entre sí) influyen en los síntomas y en el riesgo de padecer exacerbaciones en la infancia^72,73. Es interesante resaltar aquí que la microbiota respiratoria es diferente entre los niños sanos y los que presentan asma⁶⁵, pudiendo influir en la inflamación bronquial probablemente a través del estrés oxidativo y/o un desequilibrio entre proteasas y antiproteasas^74,75.

Algunos probióticos también parecen capaces de modular mecanismos implicados en el asma, al menos en animales de experimentación^76-80, aunque los resultados son todavía poco concluyentes en pacientes^81-84. Hay diversos autores que han utilizado el metaboloma para estudiar los efectos de los probióticos en el asma. Así, Liu et al. demostraron que la administración de un probiótico era capaz de disminuir el NO exhalado y mejorar el control de los síntomas en estos pacientes, al modificar sustancialmente su microbiota. Esto se expresó con aumentos de metabolitos relacionados tanto con microorganismos considerados beneficiosos como con el propio paciente (ácidos adrenérgico, eritrónico y 5-dodecenoico, linoleil-etanolamida, esfingomielina y triptófano)⁸⁵. Algunos de estos metabolitos participan en la síntesis del butirato, un ácido graso de cadena corta capaz de inhibir respuestas proinflamatorias en los pulmones e interferir en la producción de células T^86,87, lo que condicionaría una menor sensibilización atópica⁸⁷. La linoleil-etanolamida deriva de otro ácido graso con propiedades antiinflamatorias, en este caso por inhibir la vía de señalización de NF-κB⁸⁸, mientras que la esfingomielina es un componente esencial de las membranas celulares, con niveles reducidos en los pacientes con asma aunque no se le han demostrado propiedades antiinflamatorias⁵⁸. Por último, el triptófano dificulta la aparición de la semiología asmática, a través de la activación del receptor hidrocarburo arílico y de la vía de la 2,3-dioxigenasa-1-indoleamina⁸⁹, con mejor homeostasis de los linfocitos innatos y las células T, lo que conllevaría una reducción de la inflamación y la hiperreactividad bronquiales^89-91.

 

Fármacos, prueba broncodilatadora y asma

El uso o sobreúso de fármacos en el asma también es capaz de modificar la señal metabólica. Así, las dosis de corticoides se asocian a los niveles de sulfato de dehidroepiandrosterona, cortisona, cortisol, prolilhidroxiprolina, pipecolato y N-palmitoil-taurina⁵². Por otro lado, la resistencia a los corticoides también puede venir marcada por diversos metabolitos. Así, tanto los ligados al metabolismo de la tirosina o al del glutatión como los vinculados a la degradación de componentes aromáticos parecen asociados a dicha limitación terapéutica⁹².

Por su parte, el uso de salbutamol/albuterol altera las vías de los ácidos araquidónico y linoleico⁹³, lo que potencialmente puede ser detectado con análisis metabolómicos. Se sabe que la respuesta broncodilatadora se reduce con la edad en pacientes asmáticos ya tratados. Sin embargo, la presencia de algunos metabolitos, como el colesterol, el ácido γ-aminobutírico y la robotimidina, parece asociarse a un enlentecimiento de dicha reducción⁹⁴.

 

Alteraciones metabólicas en los principios inmediatos. Resumen e interpretación

Una vez revisado lo que la metabolómica ha aportado respecto al asma, es oportuno repasar las razones que pueden justificar el hallazgo de los distintos metabolitos identificados diferencialmente en estos pacientes (Tabla 1). Si se centra el análisis en los lípidos (Tabla 2), es obvio que sobre todo se halla involucrado el metabolismo de ácidos grasos y fosfolípidos. Los ácidos grasos saturados, los poliinsaturados ω-3 y ω-6 (PUFA) y los monoinsaturados (MUFA) pueden actuar como potentes mediadores inflamatorios⁹⁵. De hecho, el aumento de las ROS ligado a la respuesta inflamatoria conduce a la oxidación tanto de ácidos grasos como de proteínas⁹⁶, facilitando a su vez la producción de citoquinas, IgE y lesión tisular^97-99. Sin embargo, los PUFA pueden también contribuir a reducir la respuesta inflamatoria si actúan inhibiendo el metabolismo del ácido araquidónico y la producción subsiguiente de leucotrienos y prostaglandinas¹⁰⁰, mientras que los ácidos de cadena corta (p. ej., el butírico) pueden inhibir moléculas señal y reducir la hiperreactividad bronquial¹⁰¹.

Tabla1.
Principales metabolitos que han mostrado cambios en los pacientes con asma (las flechas indican la dirección de los cambios y si se han hallado en más de un trabajo “ch” indica cambios no precisados por los autores)

Ácidos

Benzoico ↓

Cafeico (es un ácido hidroxicinámico) ↓

Dihidroferúlico (es un ácido fenilpropanoico) ↓

Fórmico (es un ácido carboxílico) ↑

Glicólico (es un hidroxiácido) ↑

Glutárico (es un ácido dicarboxílico) ↑

Hidroxifenilacético (es un ácido fenol) ↑

Hidroxifenil láctico ↑

Hidroxiindolacético ↓

Hidroxipúrico (es un ácido hipúrico) ↓

Hidroxisebácico (es un hidroxiácido) ↓

Indol ↑

Indolacético ↑/↓

Lactato (es un hidroxiácido) ↑

Málico (es un hidroxiácido) ↑

Malónico (es un ácido carboxílico) ↓

Oxoadípico (es un cetoácido) ↓

Succinato (es un ácido carboxílico) ↑-↑

Úrico (es un ácido derivado de purinas) ↓-↓

Urocánico (es un ácido carboxílico) ↓

Aminoácidos y derivados

Acetilornitina ↓

Acriloglicina ↑

Alanina ↑

Alotreonina ↑

Aminoisobutírico ↓

Arginina ↑

Aspártico ↑-↑

Cisteína ↓

Fenilalanina ↓

Gamma-aminobutírico (GABA) ↑

Guanidoacético ↑-↑

Hidroxiprolina ↑

Hidroxitriptófano ↑

Histidina ↑-↑

Iminodiacético ↓

Isoleucina ↑

Leucina ↑

Metionina ↓

N-(2 furoil) glicina (metabolismo ácidos grasos) ↑

Serina ↑

Taurina ↓

Tirosina ↓

Totiglicina ↑

Triptófano ↓

Valina ↑/↓-↓

Péptidos

His-Pro, Thr-Phe, Artg-Phe, Phe-Tyr, Phe-Gln, Tyr-Ala… ↓

Azúcares

Monosacáridos

Acetilgalactosamina ch

Altrosa ↑

Eritrosa ↓

Galacturonato ↑

Disacáridos

Gentiobiosa ↑

Lípidos

Ácidos biliares

Deoxicólico ↑

Isodeoxicólico ↑

Tauroquenodeoxicolato-3-sulfato ↑

Ursodeoxicólico ↑

Ácidos grasos

Saturados de cadena corta

Azelaico ↑

Butírico ↑

Hidroxibutírico ↑

Isobutírico ↑

Saturados de cadena larga

Aminododecanoico ↑

Aminononanoico ↑

Esteárico ↑-↑-↑

Láurico ↓

Palmítico ↓-↑

Monoinsaturados

Hidroxitetradecenoicoico ↑

Poliinsaturados

Eicosapentaenoico ↑

Estearato de glicerilo ↑

Esfingolípidos

Ceramida ↓

Eritroesfingosina ↑

Esfingomielina ↑-↑/↓

Glicéridos

Triglicéridos ↑-↑

Glicerofosfolípidos

Fosfatidilcolinas ↑

Fosfatidiletanolamina ↑

Fosfatidilglicerol ↑-↑/↓

Inositolfosfato ch

Fosfatidilinositol ↓

Fosfatidilserina ↑

Monoacilglicerilfosfatos ↑

1-octadecanoil-2-sn-glicero-3-fosfoserina ↑

Lisofosfolípidos (fosfolípido tras perder un ácido graso)

Lisofosfatidilcolina ↑-↑/↓

Lisofosfatidiletanolaminas ↑

Otros lípidos

Esteroide glucorinado ↓

Hidroxinonenal (HNE, estrés oxidativo) ↑

Linoloil-taurina (con un derivado de AA) ↑

Prostaglandina F2alfa (eicosanoide) ↑

Aminas

Adrenalina ↓

N1 acetilputrescina ↑-↑

Poliaminas ↑

Putrescina ↑

Tiramina ↑

Trietilamina ↓

Purinas

Adenina ↓

Inosina ↑

Ribósido de purina ↓

Xantosina ch

Pirimidinas

Citosina ↑

Metiladenina (modificada por metilación epigenética) ↑

Metilcitosina (modificada por metilación epigenética) ↑

Metilnicotinamida (modificada por metilación epigenética) ↑/↓-↓-↓

Metiluridina (modificada por metilación epigenética) ↑

Fosfato cíclico de citidina ↑

Otros aromáticos

Alantoína ↓-↓

Otros

Bilirrubina ↓

Lactamida ↓

N-óxido de trimetilamina (TMAO) ↓

Tabla 2.
Clasificación de los principales lípidos

Ácidos grasos (saturados, insaturados, hidroxilados y ramificados)

• Araquídico
• Araquidónico
• Esteárico
• Láurico
• Lignocérico
• Linoleico y alfa-linoleico
• Mirístico
• Oleico
• Palmítico
• Palmitoleico

Esfingolípidos

• Esfingofosfolípidos
  • Esfingomielinas
• Esfingoglicolípidos
  • Cerebrósidos
  • Globósidos
  • Gangliósidos

Glicerolípidos

• Glicéridos (monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos)
• Glicerofosfolípidos
  • Ácido fosfatídico
  • Difosfato-fosfatidilinositol
  • Fosfatidilcolina (lecitina)
  • Fosfatidiletanolamina
  • Fosfatidilglicerol y difosfatidilglicerol
  • Fosfatidilserina
• Glicosildiglicéridos

Esteroides

• Colesterol, precursor de sales biliares, vitaminas y hormonas
  • Testosterona, estradiol
  • Cortisol, prednisona, prednisolona
  • Aldosterona
  • Vitamina D

Carotenoides

• Vitamina A, vitamina E, vitamina K

Ceras

En cuanto a los aminoácidos, péptidos y proteínas, su metabolismo también parece implicado en la fisiopatología del asma. Así, diversos aminoácidos (p. ej., la valina o el glutamato, que es el precursor del GABA) podrían actuar como mediadores o reguladores tanto del tono bronquial como de la secreción de moco o la inflamación en esta patología^102,103. El triptófano, por su parte, jugaría un papel en el proceso de la inflamación de la vía aérea en los procesos de tipo alérgico¹⁰⁴. En cuanto a la arginina, parece variar en sujetos asmáticos, tanto con la edad como con la gravedad de la enfermedad^91,105,106. Su función sería básicamente protectora, ya que su déficit parece regular negativamente el NO, favoreciendo la hiperreactividad en el músculo liso y la formación de poliaminas (como la ya citada putrescina) y de peroxinitrito (potente especie reactiva de nitrógeno), con el subsiguiente estrés oxidativo^107,108. De hecho, el desequilibrio entre oxidantes (fundamentalmente originados en la cadena respiratoria mitocondrial) y antioxidantes a favor de los primeros es un fenómeno claramente presente en el asma^109,110 y se halla ligado al estado inflamatorio^111,112. Como se ha visto, también juega un papel importante en el asma de los sujetos obesos¹¹³. Por una vía u otra, el estrés oxidativo conlleva la alteración en moléculas diversas y facilita la lesión tisular en el epitelio bronquial, lo que a su vez promueve el reclutamiento de diversas células del sistema inmune, con liberación de citoquinas y otros mediadores de la respuesta inflamatoria humoral¹¹⁴. Y no solo eso, la lesión del ADN y el ARN por el estrés oxidativo y los intentos de su posterior reparación pueden contribuir a la fisiopatología del asma. Así, la oxidación puede degradar las purinas de los ácidos nucleicos e incrementar la formación de ácido úrico, que a concentraciones relativamente elevadas es un activador de la respuesta alérgica, con atracción de eosinófilos y de elementos de la inmunidad de tipo Th2^115-118. Esos mismos eosinófilos pueden sintetizar y liberar ATP con una acción autocrina de activación de la respuesta inflamatoria^118,119. Pero es que también los intentos de reparación del ADN postestrés pueden inducir la liberación de mediadores directamente implicados en la contracción del músculo liso en la vía aérea¹²⁰. Todavía más, el estrés oxidativo es capaz de alterar los receptores de toll-like 3 en las paredes bronquiales, alterando la respuesta inmunológica ante microorganismos¹²¹.

Entre los glicerofosfolípidos puede resaltarse el fosfatidilglicerol, que forma parte del surfactante pulmonar a la vez que es también capaz tanto de reducir la respuesta inflamatoria^122,123 como de estimularla en su modalidad Th2, con atracción de eosinófilos^124,125. Algo parecido ocurre con los esfingolípidos, como la esfingomielina, que son capaces de modular la respuesta inflamatoria y la hiperreactividad de forma ambivalente^22,126,127.

 

Exacerbaciones del asma

Existen relativamente pocos artículos que traten de forma específica las modificaciones del metabolismo en las exacerbaciones del asma. Muchos de los estudios están realizados en modelos animales, donde en ocasiones la inducción de la enfermedad se solapa con la propia de las exacerbaciones. En uno de los de diseño más claro, Sude et al. (utilizando espectroscopía-RNM de alta resolución) observaron que los cobayas ya sensibilizados y con agudización inducida por exposición a antígeno mostraban niveles más bajos de glucosa, ácidos 2- y 3-hidroxisobutírico y 3-metiladipato que los solo sensibilizados, lo que podría indicar el paso de la oxidación de ácidos grasos a un proceso glicolítico. También se hallaban disminuidas la creatina y la carnitina (probablemente en relación con la actividad del músculo liso), la tirosina y la fenilacetilglicina (que en humanos correspondería a la fenilacetilglutamina, relacionada con el microbioma intestinal)¹²⁸. Respecto de estudios en humanos, destaca el estudio de Li et al. en niños asmáticos (HPLC-Q-Orbitrap-MS), en el que se observó que los que estaban en exacerbación mostraban niveles diferenciados de los ácidos hidroxiperoxilinoleico, L-3-fenil-láctico, hidrocinámico y gentísico, así como de aldehído gentizado (un hidroxibenzaldehído), con implicación de algunas vías metabólicas, como las de fenilalanina, tirosina y beta-alanina¹²⁹. Loureiro et al., por su parte, estudiaron a asmáticos adultos tanto en situación estable como en exacerbación (GC de dos dimensiones, TOF/MS y NMR), observando que en la segunda situación estos enfermos mostraban niveles séricos superiores de treonina, alanina, carnitina y acetilcarnitinas, mientras que los de citrato, acetato, malonato, hipurato, dimetilglicina y fenilacetilglutamina eran inferiores. En orina se observó que durante la exacerbación aumentaban los niveles de aldehídos y alcanos (hidrocarburos estos últimos)¹³⁰.

Un punto también interesante es la diferencia en los metabolitos alterados entre las exacerbaciones ligadas a la aspirina y las que no lo están. Ban et al. (UHPLC-QTOF/MS) hallaron que en las primeras se aprecian niveles séricos superiores del leucotrieno E4 (LTE4) y del cociente LTE4/PGF2 que en las segundas¹³¹.

Respecto de la relación entre estos episodios agudos y el microbioma respiratorio se ha mencionado ya que las cargas viral y bacteriana aumentan su probabilidad^72,73, lo que se ha atribuido a su capacidad de lesionar el epitelio bronquial, estimular la secreción de mucinas y activar las células del sistema inmune, con la subsiguiente liberación de citoquinas proinflamatorias y especies reactivas de oxígeno^{74,75,132,133}. Un tema también interesante es el de cómo los tratamientos modifican la metabolómica de los pacientes con asma durante las exacerbaciones. A este respecto cabe destacar el trabajo de Quan-Jun et al. (utilizando NMR de alta resolución en suero y orina). Estos autores hallaron que tras el uso de salbutamol y budesonida en la exacerbación de niños asmáticos se modificaban más de 20 metabolitos en ambos líquidos biológicos. Entre otros se hallaban aumentados los ácidos 3 y 4 hidroxibutíricos e hidroxiindolacético, la tiglilglicina (que indica alteraciones en el ADN mitocondrial), la taurina, la trans-4-hidroxi-L-prolina (aminoácido), la glucosa y el lactato, mientras que se hallaban disminuidos glicerol, citrato, arginina, alanina, creatina, creatinina, citrulina, histamina y glutamato. Las vías alteradas eran fundamentalmente las de arginina y prolina, las de taurina, glicina, serina, treonina y piruvato, y el ciclo de Krebs¹³⁴. Sin embargo, como ya se ha visto, varios de estos metabolitos y vías ya se hallan alterados en el asma estable.

Como conclusión, los estudios metabolómicos de muestras biológicas (sangre, orina, aire exhalado, lavado broncoalveolar, epitelio bronquial…) permiten identificar mediante diversas técnicas aquellos productos intermedios o finales del metabolismo que proceden de vías metabólicas implicadas en el asma, con elementos diferenciales entre los diversos fenotipos de la enfermedad^135,136. Tanto los metabolitos de estirpe lipídica (fundamentalmente fosfolípidos) como los relacionados con proteínas, ácidos nucleicos, producción de energía y respuesta inmunitaria muestran relevancia a la hora de señalar la presencia de la enfermedad o sus características específicas en un paciente determinado. Sin embargo, todavía existen numerosos puntos oscuros y sobre todo falta un panel bien definido de biomarcadores metabólicos que permitan un diagnóstico adecuado y la personalización del tratamiento.

 

Bibliografía

1. Kuruvilla ME, Lee FEH, Lee GB. Understanding asthma phenotypes, endotypes, and mechanisms of disease. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;56:219–33.
2. Plaza V, Alobid I, Álvarez C, Blanco M, Ferreira J, García G, et al. Spanish asthma Management Guidelines (GEMA) VERSION 5.1. Highlights and controversies. Arch Bronconeumol. 2022;58:150–8.
3. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention 2021. Disponible en: www.ginasthma.org. Acceso en agosto de 2022.
4. Kaur R, Chupp G. Phenotypes and endotypes of adult asthma: Moving toward precision medicine. J Allergy Clin Immunol. 2019;144:1–12.
5. Kelly RS, Dahlin A, McGeachie MJ, Qiu W, Sordillo J, Wan ES, et al. Asthma metabolomics and the potential for integrative omics in research and the clinic. Chest. 2017;151:262–77.
6. Wang C, Jiang S, Zhang S, Ouyang Z, Wang G, Wang F. Research progress of metabolomics in asthma. Metabolites. 2021;11:567.
7. Schauer N, Steinhauser D, Strelkov S, Schomburg D, Allison G, Moritz T, et al. GC-MS libraries for the rapid identification of metabolites in complex biological samples. FEBS Lett. 2005;579:1332–7.
8. Gika HG, Theodoridis GA, Wingate JE, Wilson ID. Within-day reproducibility of an LC-MS-based method for metabonomic analysis: application to human urine. J Proteome Res. 2007;6:3291–303.
9. Soga T, Ohashi Y, Ueno Y. Quantitative metabolome analysis using capillary electrophoresis mass spectrometry. J Proteome Res. 2003;2:488–94.
10. Beckonert O, Keun HC, Ebbels TM, Bundy J, Holmes E, Lindon JC, et al. Metabolic profiling, metabolomic and metabonomic procedures for NMR spectroscopy of urine, plasma, serum and tissue extracts. Nat Protoc. 2007;2:2692–703.
11. Ravi A, Goorsenberg AW, Dijkhuis A, Dierdorp BS, Dekker T, Van Weeghel M, et al. Metabolic differences between bronchial epithelium from healthy individuals and patients with asthma and the effect of bronchial thermoplasty. J Allergy Clin Immunol. 2021;148:1236–48.
12. Lee HS, Seo C, Hwang YH, Shin TH, Park HJ, Kim Y, et al. Metabolomic approaches to polyamines including acetylated derivatives in lung tissue of mice with asthma. Metabolomics. 2019;15:8.
13. Wang Z, Gao S, Xie J, Li R. Identification of multiple dysregulated metabolic pathways by GC-MS-based profiling of lung tissue in mice with PM2.5-induced asthma. Chemosphere. 2018;220:1–10.
14. Kang YP, Lee WJ, Hong JY, Lee SB, Park JH, Kim D, et al. Novel approach for analysis of bronchoalveolar lavage fluid (BALF) using HPLC-QTOF-MS-based lipidomics: Lipid levels in asthmatics and corticosteroid-treated asthmatic patients. J Proteome Res. 2014;13:3919–29.
15. Tian M, Chen M, Bao YL, Xu CD, Qin QZ, Zhang WX, et al. Sputum metabolomic profiling of bronchial asthma based on quadruple time-of-flight mass spectrometry. Int J Clin Exp Pathol. 2017;10:10363–73.
16. Spahn JD. Asthma biomarkers in sputum. Immunol Allergy Clin North Am. 2007;27:387–99.
17. Ntontsi P, Ntzoumanika V, Loukides S, Benaki D, Gkikas E, Mikros E, et al. EBC metabolomics for asthma severity. J Breath Res. 2020;14:036007.
18. Brinkman P, Wagener AH, Hekking PP, Bansal AT, Der Zee AHMV, Wang Y, et al. Identification and prospective stability of electronic nose (eNose)–derived inflammatory phenotypes in patients with severe asthma. J Allergy Clin Immunol. 2019;143:1811–20.
19. Sinha A, Desiraju K, Aggarwal K, Kutum R, Roy S, Lodha R, et al. Exhaled breath condensate metabolome clusters for endotype discovery in asthma. J Transl Med. 2017;15:1–9.
20. Peel AM, Wilkinson M, Sinha A, Loke YK, Fowler SJ, Wilson AM. Volatile organic compounds associated with diagnosis and disease characteristics in asthma - A systematic review. Respir Med. 2020;169:105984.
21. Bian X, Sun B, Zheng P, Li N, Wu JL. Derivatization enhanced separation and sensitivity of long chain-free fatty acids: Application to asthma using targeted and non-targeted liquid chromatography-mass spectrometry approach. Anal Chim Acta. 2017;989:59–70.
22. Guo C, Sun L, Zhang L, Dong F, Zhang X, Yao L, et al. Serum sphingolipid profile in asthma. J Leukoc Biol. 2021;110:53–9.
23. Chiu CY, Cheng ML, Chiang MH, Wang CJ, Tsai MH, Lin G. Metabolomic analysis reveals distinct profiles in the plasma and urine associated with IgE reactions in childhood asthma. J Clin Med. 2020;9:887.
24. Jiang T, Dai L, Li P, Zhao J, Wang X, An L, et al. Lipid metabolism and identification of biomarkers in asthma by lipidomic analysis. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2021;1866:158853.
25. Ferraro VA, Carraro S, Pirillo P, Gucciardi A, Poloniato G, Stocchero M, et al. Breathomics in asthmatic children treated with inhaled corticosteroids. Metabolites. 2020;10:390.
26. Chang-Chien J, Huang H, Tsai H, Lo C, Lin W, Tseng Y, et al. Metabolomic differences of exhaled breath condensate among children with and without asthma. Pediatr Allergy Immunol. 2021;32:264–72.
27. Matysiak J, Klupczynska A, Packi K, Mackoviak-Jakubowska A, Breborowicz A, Pawlicka O, et al. Alterations in serum-free amino acid profiles in childhood asthma. Int J Environ Res Public Health. 2020;17:4758.
28. Turi KN, McKennan C, Gebretsadik T, Snyder B, Seroogy CM, Lemanske RF, et al. Unconjugated bilirubin is associated with protection from early-life wheeze and childhood asthma. J Allergy Clin Immunol. 2021;148:128–38.
29. Li S, Liu J, Zhou J, Wang Y, Jin F, Chen X, et al. Urinary metabolomic profiling reveals biological pathways and predictive signatures associated with childhood asthma. J Asthma Allergy. 2020;13:713–24.
30. Chiu CY, Lin G, Cheng ML, Chiang MH, Tsai MH, Su KW, et al. Longitudinal urinary metabolomic profiling reveals metabolites for asthma development in early childhood. Pediatr Allergy Immunol. 2018;29:496–503.
31. Carraro S, Bozzetto S, Giordano G, El Mazloum D, Stocchero M, Pirillo P, et al. Wheezing preschool children with early-onset asthma reveal a specific metabolomic profile. Pediatr Allergy Immunol. 2018;29:375–82.
32. Chawes BL, Giordano G, Pirillo P, Rago D, Rasmussen MA, Stokholm J, et al. Neonatal urine metabolic profiling and development of childhood asthma. Metabolites. 2019;9:185.
33. Kelly RS, Sordillo JE, Lasky-Su J, Dahlin A, Perng W, Rifas-Shiman SL, et al. Plasma metabolite profiles in children with current asthma. Clin Exp Allergy. 2018;48:1297–304.
34. Liu Y, Zheng J, Zhang HP, Zhang X, Wang L, Wood L, et al. Obesity-associated metabolic signatures correlate to clinical and inflammatory profiles of asthma: A pilot study. Allergy Asthma Immunol Res. 2018;10:628–47.
35. Periyalil HA, Gibson PG, Wood LG. Immunometabolism in obese asthmatics: Are We There Yet? Nutrients. 2013;5:3506–30.
36. Chiu CY, Cheng ML, Chiang MH, Wang CJ, Tsai MH, Lin G. Metabolomic analysis reveals distinct profiles in the plasma and urine associated with IgE reactions in childhood asthma. J Clin Med. 2020;9:887.
37. Tao JL, Chen YZ, Dai QG, Tian M, Wang SC, Shan JJ, et al. Urine metabolic profiles in paediatric asthma. Respirology. 2019;24:572–81.
38. Papamichael MM, Katsardis C, Erbas B, Itsiopoulos C, Tsoukalas D. Urinary organic acids as biomarkers in the assessment of pulmonary function in children with asthma. Nutr Res. 2019;61:31–40.
39. Almqvist C, Worm M, Leynaert B. Impact of gender on asthma in childhood and adolescence: A GA2LEN review. Allergy. 2007;63:47–57.
40. Crestani E, Harb H, Charbonnier LM, Leirer J, Motsinger-Reif A, Rachid R, et al. Untargeted metabolomic profiling identifies disease-specific signatures in food allergy and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2020;145:897–906.
41. Van Der Sluijs KF, Van De Pol M, Kulik W, Dijkhuis A, Smids BS, Van Eijk HW, et al. Systemic tryptophan and kynurenine catabolite levels relate to severity of rhinovirus-induced asthma exacerbation: A prospective study with a parallel-group design. Thorax. 2013;68:1122–30.
42. Collipp PJ, Chen SY, Sharma RK, Balachandar V, Maddaiah VT. Tryptophane metabolism in bronchial asthma. Ann Allergy. 1975;35:153–8.
43. Fogarty, A, Broadfield E, Lewis S, Lawson N, Britton J. Amino acids and asthma: A case-control study. Eur Respir J. 2004;23:565–8.
44. Sordillo JE, Lutz SM, Kelly RS, McGeachie MJ, Dahlin A, Tantisira K, et al. Plasmalogens mediate the effect of age on bronchodilator response in individuals with asthma. Front Med. 2020;7:38.
45. Miyata J, Fukunaga K, Kawashima Y, Ohara O, Kawana A, Asano K, et al. Dysregulated metabolism of polyunsaturated fatty acids in eosinophilic allergic diseases. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2020;150:106477.
46. Calder PC. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and inflammatory processes: nutrition or pharmacology? Br J Clin Pharmacol. 2013;75:645–62.
47. Gai XY, Zhang LJ, Chang C, Guo CL, Abulikemu M, Li WX, et al. Metabolomic analysis of serum glycerophospholipid levels in eosinophilic and neutrophilic asthma. Biomed Environ Sci. 2019;32:96–106.
48. Pang Z, Wang G, Wang C, Zhang W, Liu J, Wang F. Serum metabolomics analysis of asthma in different inflammatory phenotypes: A cross-sectional study in Northeast China. Biomed Res Int. 2018;2018:1–14.
49. Miki H, Nakahashi-Oda C, Sumida T, Shibuya A. Involvement of CD300a phosphatidylserine immunoreceptor in aluminum salt adjuvant-induced Th2 responses. J Immunol. 2015;194:5069–76.
50. Sabato V, Boita M, Shubber S, Bridts CH, Shibuya A, De Clerck LS, et al. Mechanism of phosphatidylserine inhibition of IgE/FcεRI-dependent anaphylactic human basophil degranulation via CD300a. J Allergy Clin Immunol. 2014;134:734–7.
51. Loureiro CC, Oliveira AS, Santos M, Rudnitskaya A, Todo-Bom A, Bousquet J, et al. Urinary metabolomic profiling of asthmatics can be related to clinical characteristics. Allergy. 2016;71:1362–5.
52. Reinke SN, Gallart-Ayala H, Gómez C, Checa A, Fauland A, Naz S, et al. Metabolomics analysis identifies different metabotypes of asthma severity. Eur Respir J. 2017;49:1601740.
53. Ray A, Oriss TB, Wenzel SE. Emerging molecular phenotypes of asthma. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015;308:L130–40.
54. Sutherland ER, Goleva E, King TS, Lehman E, Stevens AD, Jackson LP, et al. Cluster analysis of obesity and asthma phenotypes. PLoS One. 2012;7:e36631.
55. Holguin F, Bleecker ER, Busse WW, Calhoun WJ, Castro M, Erzurum SC, et al. Obesity and asthma: an association modified by age of asthma onset. Allergy Clin Immunol. 2011;127:1486–93.
56. Beuther DA, Weiss ST, Sutherland DR. Obesity and asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:112–9.
57. Winnica D, Corey C, Mullett S, Reynolds M, Hill G, Wendell S, et al. Bioenergetic differences in the airway epithelium of lean versus obese asthmatics are driven by nitric oxide and reflected in circulating platelets. Antioxid Redox Signal. 2019;31:673–86.
58. Maniscalco M, Paris D, Melck DJ, D’Amato M, Zedda A, Sofia M, et al. Coexistence of obesity and asthma determines a distinct respiratory metabolic phenotype. J Allergy Clin Immunol. 2017;139:1536–47.
59. Liang Y, Gai XY, Chang C, Zhang X, Wang J, Li TT. Metabolomic profiling differences among asthma, COPD, and healthy subjects: A LC-MS-based metabolomic analysis. Biomed Environ Sci. 2019;32:659–72.
60. Ghosh N, Choudhury P, Kaushik SR, Arya R, Nanda R, Bhattacharyya P, et al. Metabolomic fingerprinting and systemic inflammatory profiling of asthma COPD overlap (ACO). Respir Res. 2020;21:1–16.
61. Maniscalco M, Paris D, Melck DJ, Molino A, Carone M, Ruggeri P, et al. Differential diagnosis between newly diagnosed asthma and COPD using exhaled breath condensate metabolomics: A pilot study. Eur Respir J. 2018;51:1701825.
62. Adamko DJ, Nair P, Mayers I, Tsuyuki RT, Regush S, Rowe BH. Metabolomic profiling of asthma and chronic obstructive pulmonary disease: A pilot study differentiating diseases. J Allergy Clin Immunol. 2015;136:571–80.
63. He Y, Wen Q, Yao F, Xu D, Huang Y, Wang J. Gut-lung axis: the microbial contributions and clinical implications. Crit Rev Microbiol. 2017;43:81–95.
64. Chunxi L, Haiyue L, Yanxia L, Jianbing P, Jin S. The gut microbiota and respiratory diseases: new evidence. J Immunol Res. 2020:2340670.
65. Kozik AJ, Holguin F, Segal LN, Chatila TA, Dixon AE, Gern JE, et al. Microbiome, metabolism, and immunoregulation of asthma: An American Thoracic Society and National Institute of Allergy and Infectious Diseases workshop report. Am J Respir Cell Mol Biol. 2022;67:155–63.
66. Cuello-García CA, Brożek JL, Fiocchi A, Pawankar R, Yepes-Núñez JJ, Terracciano L, et al. Probiotics for the prevention of allergy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Allergy Clin Immunol. 2015;136:952–61.
67. Li L, Fang Z, Lee YK, Zhao J, Zhang H, Lu W, et al. Prophylactic effects of oral administration of Lactobacillus casei on house dust mite-induced asthma in mice. Food Funct. 2020;11:9272–84.
68. Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, et al. Expert consensus document: the International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11:506–14.
69. Barcik W, Boutin RCT, Sokolowska M, Finlay BB. The role of lung and gut microbiota in the pathology of asthma. Immunity. 2020;52:241–55.
70. Lukacs NW, Huang YJ. Microbiota-immune interactions in asthma pathogenesis and phenotype. Curr Opin Immunol. 2020;66:22–6.
71. Bisgaard H, Hermansen MN, Bønnelykke K, Stokholm J, Baty F, Skytt NL, et al. Association of bacteria and viruses with wheezy episodes in young children: prospective birth cohort study. BMJ. 2010;341:c4978.
72. Bashir H, Grindle K, Vrtis R, Vang F, Kang T, Salazar L, et al. Association of rhinovirus species with common cold and asthma symptoms and bacterial pathogens. J Allergy Clin Immunol. 2018;141:822–4.
73. Kloepfer KM, Lee WM, Pappas TE, Kang TJ, Vrtis RF, Evans MD, et al. Detection of pathogenic bacteria during rhinovirus infection is associated with increased respiratory symptoms and asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:1301–7.
74. Heinrich A, Heyl KA, Klaile E, Müller MM, Klassert TE, Wiessner A, et al. Moraxella catarrhalis induces CEACAM3-Syk-CARD9-dependent activation of human granulocytes. Cell Microbiol. 2016;18:1570–82.
75. Zahlten J, Kim YJ, Doehn JM, Pribyl T, Hocke AC, García P, et al. Streptococcus pneumoniae-induced oxidative stress in lung epithelial cells depends on pneumococcal autolysis and is reversible by resveratrol. J Infect Dis. 2015;211:1822–30.
76. Carr TF, Alkatib R, Kraft M. Microbiome in mechanisms of asthma. Clin Chest Med. 2019;40:87–96.
77. Jang SO, Kim HJ, Kim YJ, Kang MJ, Kwon JW, Seo JH, et al. Asthma prevention by Lactobacillus rhamnosus in a mouse model is associated with CD4+CD25+Foxp3+ T cells. Allergy Asthma Immunol Res. 2012;4:150–6.
78. Sagar S, Morgan ME, Chen S, Vos AP, Garssen J, Bergenhenegouwen JV, et al. Bifidobacterium breve and Lactobacillus rhamnosus treatment is as effective as budesonide at reducing inflammation in a murine model for chronic asthma. Respir Res. 2014;15:46.
79. Cervantes-García D, Jiménez M, Rivas-Santiago CE, Gallegos-Alcalá P, Hernández-Mercado A, Santoyo-Payán LS, et al. Lactococcus lactis NZ9000 prevents asthmatic airway inflammation and remodelling in rats through the improvement of intestinal barrier function and systemic TGF-β production. Int Arch Allergy Immunol. 2021;182:277–91.
80. Feleszko W, Jaworska J, Rha RD, Steinhausen S, Avagyan A, Jaudszus A, et al. Probiotic-induced suppression of allergic sensitization and airway inflammation is associated with an increase of T regulatory-dependent mechanisms in a murine model of asthma. Clin Exp Allergy. 2007;37:498–505.
81. Chen YS, Lin YL, Jan RL, Chen HH, Wang JY. Randomized placebo-controlled trial of lactobacillus on asthmatic children with allergic rhinitis. Pediatr Pulmonol. 2010;45:1111–20.
82. Drago L, De Vecchi E, Gabrieli A, De Grandi R, Toscano M. Immunomodulatory effects of Lactobacillus salivarius LS01 and Bifidobacterium breve BR03, alone and in combination, on peripheral blood mononuclear cells of allergic asthmatics. Allergy Asthma Immunol Res. 2015;7:409–13.
83. Elazab N, Mendy A, Gasana J, Vieira ER, Quizon A, Forno E. Probiotic Administration in early life, atopy, and asthma: a meta-analysis of clinical trials. Pediatrics. 2013;132:e666–76.
84. West CE, Jenmalm MC, Kozyrskyj AL, Prescott SL. Probiotics for treatment and primary prevention of allergic diseases and asthma: looking back and moving forward. Expert Rev Clin Immunol. 2016;12:625–39.
85. Liu A, Ma T, Xu N, Jin H, Zhao F, Kwok LY, et al. Adjunctive probiotics alleviates asthmatic symptoms via modulating the gut microbiome and serum metabolome. Microbiol Spectr. 2021;9:e0085921.
86. Young RP, Hopkins RJ, Marsland B. The gut-liver-lung axis. Modulation of the innate immune response and its possible role in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 2016;54:161–9.
87. Roduit C, Frei R, Ferstl R, Loeliger S, Westermann P, Rhyner C, et al. High levels of butyrate and propionate in early life are associated with protection against atopy. Allergy. 2019;74:799–809.
88. Ishida T, Nishiumi S, Tanahashi T, Yamasaki A, Yamazaki A, Akashi T, et al. Linoleoyl ethanolamide reduces lipopolysaccharide-induced inflammation in macrophages and ameliorates 2,4-dinitrofluorobenzene-induced contact dermatitis in mice. Eur J Pharmacol. 2013;699:6–13.
89. Roager HM, Licht TR. Microbial tryptophan catabolites in health and disease. Nat Commun. 2018;9:3294.
90. Hayashi T, Beck L, Rossetto C, Gong X, Takikawa O, Takabayashi K, et al. Inhibition of experimental asthma by indoleamine 2,3-dioxygenase. J Clin Invest. 2004;114:270–9.
91. Xu T, Stewart KM, Wang X, Liu K, Xie M, Ryu JK, et al. Metabolic control of T H 17 and induced T reg cell balance by an epigenetic mechanism. Nature. 2017;548:228–33.
92. Park YH, Fitzpatrick A, Medriano CA, Jones DP. High-resolution metabolomics to identify urine biomarkers in corticosteroidresistant asthmatic children. J Allergy Clin Immunol. 2017;139:1518–24.
93. McGeachie MJ, Dahlin A, Qiu W, Croteau-Chonka DC, Savage J, Wu AC, et al. The metabolomics of asthma control: A promising link between genetics and disease. Immun Inflamm Dis. 2015;3:224–38.
94. Kelly RS, Sordillo JE, Lutz SM, Ávila L, Soto-Quirós M, Celedon JC, et al. Pharmacometabolomics of bronchodilator response in asthma and the role of age-metabolite interactions. Metabolites. 2019;9:179.
95. Wendell SG, Baffi C, Holguin F. Fatty acids, inflammation, and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:1255–64.
96. Esteves P, Blanc L, Celle A, Dupin I, Maurat E, Amoedo N, et al. Crucial role of fatty acid oxidation in asthmatic bronchial smooth muscle remodelling. Eur Respir J. 2021;58:2004252.
97. Zhao JJ, Shimizu Y, Dobashi K, Kawata T, Ono A, Yanagitani N, et al. The relationship between oxidative stress and acid stress in adult patients with mild asthma. J Invest Allergol Clin Immunol. 2008;18:41–5.
98. Grandl G, Wolfrum C. Hemostasis, endothelial stress, inflammation, and the metabolic syndrome. Semin Immunopathol. 2018;40:215–24.
99. Al-Khami AA, Ghonim MA, Del Valle L, Ibba SV, Zheng L, Pyakurel K, et al. Fueling the mechanisms of asthma: Increased fatty acid oxidation in inflammatory immune cells may represent a novel therapeutic target. Clin Exp Allergy. 2017;47:1170–84.
100. Calder PC. n−3 Polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory diseases. Am J Clin Nutr. 2006;83:1505S–19S.
101. Lewis G, Wang B, Jahani PS, Hurrell BP, Banie H, Muench GRA, et al. Dietary fiber-induced microbial short chain fatty acids suppress ILC2d-dependent airway inflammation. Front Immunol. 2019;10:2051.
102. Wishart DS, Feunang YD, Marcu A, Guo AC, Liang K, Vázquez-Fresno R, et al. HMDB 4.0: The human metabolome database for 2018. Nucleic Acids Res. 2018;46:D608–D617.
103. Xiang YY, Wang S, Liu M, Hirota J, Li J, Ju W, et al. A GABAergic system in airway epithelium is essential for mucus overproduction in asthma. Nat Med. 2007;13:862–7.
104. Gostner JM, Becker K, Kofler H, Strasser B, Fuchs D. Tryptophan metabolism in allergic disorders. Int Arch Allergy Immunol. 2016;169:203–15.
105. Morris CR, Poljakovic M, Lavrisha L, Machado L, Kuypers FA, Morris SM. Decreased arginine bioavailability and increased serum arginase activity in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:148–53.
106. Barnes PJ. Targeting cytokines to treat asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat Rev Immunol. 2018;18:454–66.
107. Maarsingh H, Zaagsma J, Meurs H. Arginine homeostasis in allergic asthma. Eur J Pharmacol. 2008;585:375–84.
108. Singh VP, Aggarwal R, Singh S, Banik A, Ahmad T, Patnaik BR, et al. Metabolic syndrome is associated with increased oxo-nitrative stress and asthma-like changes in lungs. PLoS One. 2015;10:e0129850.
109. Fatani SH. Biomarkers of oxidative stress in acute and chronic bronchial asthma. J Asthma. 2014;51:578–84.
110. Ercan H, Birben E, Dizdar EA, Keskin O, Karaaslan C, Soyer OU, et al. Oxidative stress and genetic and epidemiologic determinants of oxidant injury in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol. 2006;118:1097–104.
111. Prakash Y, Pabelick CM, Sieck G. Mitochondrial dysfunction in airway disease. Chest. 2017;152:618–26.
112. Schumacker PT, Gillespie MN, Nakahira K, Choi AMK, Crouser ED, Piantadosi CA, et al. Mitochondria in lung biology and pathology: More than just a powerhouse. Am J Physiol Cell Mol Physiol. 2014;306:L962–L974.
113. Manna P, Jain SK. Obesity, oxidative stress, adipose tissue dysfunction, and the associated health risks: Causes and therapeutic strategies. Metab Syndr Relat Disord. 2015;13:423–44.
114. Ornatowski W, Lu Q, Yegambaram M, Garcia AE, Zemskov EA, Maltepe E, et al. Complex interplay between autophagy and oxidative stress in the development of pulmonary disease. Redox Biol. 2020;36:101679.
115. Kool M, Willart MA, Van Nimwegen M, Bergen I, Pouliot P, Virchow JC, et al. An unexpected role for uric acid as an inducer of T helper 2 cell immunity to inhaled antigens and inflammatory mediator of allergic asthma. Immunity. 2011;34:527–40.
116. Lambrecht BN, Hammad H. Biology of lung dendritic cells at the origin of asthma. Immunity. 2009;31:412–24.
117. Hara K, Iijima K, Elias MK, Seno S, Tojima I, Kobayashi T, et al. Airway uric acid is a sensor of inhaled protease allergens and initiates type 2 immune responses in respiratory mucosa. J Immunol. 2014;192:4032–42.
118. Kobayashi T, Kouzaki H, Kita H. Human eosinophils recognize endogenous danger signal crystalline uric acid and produce proinflammatory cytokines mediated by autocrine ATP. J Immunol. 2010;184:6350–8.
119. Chen CJ, Shi Y, Hearn A, Fitzgerald K, Golenbock D, Reed G, et al. MyD88-dependent IL-1 receptor signaling is essential for gouty inflammation stimulated by monosodium urate crystals. J Clin Invest. 2006;116:2262–71.
120. Bacsi A, Pan L, Ba X, Boldogh I. Pathophysiology of bronchoconstriction: Role of oxidatively damaged DNA repair. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016;16:59–67.
121. Menzel M, Ramu S, Calvén J, Olejnicka B, Sverrild A, Porsbjerg C, et al. Oxidative stress attenuates TLR3 responsiveness and impairs anti-viral mechanisms in bronchial epithelial cells from COPD and asthma patients. Front Immunol. 2019;10:2765.
122. Numata M, Chu HW, Dakhama A, Voelker DR. Pulmonary surfactant phosphatidylglycerol inhibits respiratory syncytial virus-induced inflammation and infection. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:320–5.
123. Mueller M, Brandenburg K, Dedrick R, Schromm AB, Seydel U. Phospholipids inhibit lipopolysaccharide (LPS)-induced cell activation: A role for LPS-binding protein. J Immunol. 2005;174:1091–6.
124. Jo SH, Kim SD, Kim JM, Lee HY, Lee SY, Shim JW, et al. Lysophosphatidylglycerol stimulates chemotactic migration in human natural killer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2008;372:147–51.
125. Gorska MM. Natural killer cells in asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2017;17:50–4.
126. Worgall TS, Veerappan A, Sung B, Kim BI, Weiner E, Bholah R, et al. Impaired sphingolipid synthesis in the respiratory tract induces airway hyperreactivity. Sci Transl Med. 2013;5:186ra67.
127. Worgall TS. Sphingolipids, ORMDL3 and asthma. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2017;20:99–103.
128. Saude EJ, Obiefuna IP, Somorjai RL, Ajamian F, Skappak C, Ahmad T, et al. Metabolomic biomarkers in a model of asthma exacerbation: urine nuclear magnetic resonance. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:25–34.
129. Li J, Li X, Liu X, Wang X, Li J, Lin K, et al. Untargeted metabolomic study of acute exacerbation of pediatric asthma via HPLC-Q-Orbitrap-MS. J Pharm Biomed Anal. 2022;215:114737.
130. Loureiro CC, Duarte IF, Gomes J, Carrola J, Barros AS, Gil AM, et al. Urinary metabolomic changes as a predictive biomarker of asthma exacerbation. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:261–3.
131. Ban GY, Cho K, Kim SH, Yoon MK, Kim JH, Lee HY, et al. Metabolomic analysis identifies potential diagnostic biomarkers for aspirin-exacerbated respiratory disease. Clin Exp Allergy. 2017;47:37–47.
132. Alnahas S, Hagner S, Raifer H, Kilic A, Gasteiger G, Mutters R, et al. IL-17 and TNF-a are key mediators of Moraxella catarrhalis triggered exacerbation of allergic airway inflammation. Front Immunol. 2017;8:1562.
133. Dohrman A, Miyata S, Gallup M, Li JD, Chapelin C, Coste A, et al. Mucin gene (MUC 2 and MUC 5AC) upregulation by gram-positive and gram-negative bacteria. Biochim Biophys Acta. 1998;1406:251–9.
134. Quan-Jun Y, Jian-Ping Z, Jian-Hua Z, Yong-Long H, Bo X, Jing-Xian Z, et al. Distinct Metabolic Profile of Inhaled Budesonide and Salbutamol in Asthmatic Children during Acute Exacerbation. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2017;120:303–11.
135. Xiao JY, He J, Huang SM, Chen ZM. Progress in application of metabolomics in childhood bronchial asthma. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2022;60:960–3.
136. Li H, Duan C, Zhou L, Wang M. Application progress of metabonomics evaluation methods in bronchial asthma. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2021;33:1021–4.

Enlaces refback

• No hay ningún enlace refback.