Revista-Asma-2022-03-04

VOL. 7 / N.º 3 / AÑO 2022

Triple terapia inhalada en asma bronquial


Autores

Álvaro Cabeza Serrano, Daniel del Castillo Otero

Unidad de Neumología. Hospital Universitario de Puerto Real. Puerto Real (Cádiz)

Correspondencia

Daniel del Castillo Otero
Unidad de Neumología. HU Puerto Real. C/ Romería, 7. 11510 Puerto Real (Cádiz)
Tel.: 609 68 53 77.
Correo electrónico: delcastillooterodaniel@gmail.com

 

Resumen

Un mal control del asma se traduce en un riesgo aumentado de exacerbaciones y en un deterioro de la calidad de vida de los pacientes. La necesidad de buscar soluciones en este sentido, que permitan ofrecer el mejor tratamiento a los pacientes, mejorando la adherencia, así como el riesgo futuro, han llevado al desarrollo en los últimos años de la triple terapia inhalada (a dosis fija o abierta) con nuevas moléculas y distintas dosis de corticoides inhalados (ICS), convirtiéndose en una opción de tratamiento segura y eficaz, recogida en las distintas guías de práctica clínica. Sin embargo, son necesarios más estudios sobre eficacia en vida real de la triple terapia en asma en determinados escalones de tratamiento, especialmente en relación con la reducción de exacerbaciones en pacientes mal controlados. El objetivo de este artículo es revisar la evidencia disponible y conocer el posicionamiento actual de la triple terapia en asma.

 

Abstract

Poor asthma control is a risk factor for exacerbations and a worse quality of life. In this sense, it is necessary to search solutions to get the best treatment for patients, improving treatment adherence and future risk. Recently, triple therapy (open or fixed-dose) has been developed for uncontrolled asthma, with new molecules and different doses of inhaled corticosteroids (ICS), becoming in a safe and effective treatment option, that appears in the clinical practice guidelines. However, more trials with triple therapy in asthma are needed to determine its position on the treatment steps, specially in poorly controlled patients with exacerbations. The objective of this review was to make a synthesis of the available evidence and current position of triple therapy in asthma.

 

Introducción

El asma se define como una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, en la que se incluyen diversos fenotipos clínicos, con rasgos y manifestaciones clínicas similares, pero con diversas etiologías1,2. La prevalencia del asma depende de múltiples variables, como pueden ser la edad, el sexo, el método diagnóstico o el ámbito del estudio. Algunos estudios realizados en España revelan una prevalencia de asma superior al 10% en la población adolescente2. Se estima que hasta un 50% de estos pacientes asmáticos tienen un mal control de su enfermedad3, lo que supone un deterioro en su calidad de vida, además de tener un impacto sobre el sistema sanitario y la sociedad.

Para llevar a cabo un manejo adecuado es necesario un correcto diagnóstico, valorando el riesgo futuro de exacerbaciones y el control de los síntomas, así como el manejo de las comorbilidades. Diversos estudios han constatado la eficacia de añadir un antimuscarínico de larga duración (LAMA) en pacientes con asma mal controlada y riesgo de exacerbaciones que ya se encuentren en tratamiento con corticoides inhalados (ICS), a dosis media o alta, asociados a un agonista beta-2 adrenérgico de larga duración (LABA), estableciéndose así la triple terapia ICS-LABA-LAMA como una opción de tratamiento válida recogida en las diferentes guías de práctica clínica. Estas recomendaciones van en consonancia con varios estudios que respaldan el uso de los LAMA, junto a la terapia con ICS-LABA, por sus beneficios en la reducción de exacerbaciones, así como por sus efectos positivos en cuanto a la broncodilatación; además, existe evidencia sobre efectos sinérgicos entre las moléculas de ICS, LABA y LAMA que respalda su uso conjunto en asma, independientemente del fenotipo del paciente y sin que produzca un aumento de los efectos adversos graves.

 

Bases de la triple terapia por vía inhalatoria en el asma

Está demostrado que una mala adherencia al tratamiento inhalado puede desencadenar un mal control del asma, lo cual supone un factor de riesgo para futuras exacerbaciones, independientemente del control de los síntomas. Algunas de las barreras para una correcta adherencia al tratamiento son fáciles de identificar, tales como el uso de múltiples inhaladores, una posología complicada, una técnica inhalatoria incorrecta, una mala comprensión del objetivo del tratamiento o una percepción errónea de la gravedad de la enfermedad por parte del paciente.

Los pacientes con asma grave ocasionan más de la mitad del gasto total en asma2,3. En este aspecto son varios los estudios que plantean la rentabilidad de la triple terapia en pacientes asmáticos mal controlados. Uno de ellos evaluó en 2021 la rentabilidad de la triple terapia (ICS-LABA-LAMA) frente a la terapia dual (ICS-LABA) en pacientes con asma moderada-grave4, mostrando que la triple terapia se asoció con un coste mayor pero con unos años de vida ajustados por calidad (AVAC) más elevados que los de la terapia dual, con una ganancia de 1,55 AVAC por paciente y año, posicionándose como una alternativa costo-efectiva en pacientes con asma de moderada a grave no controlada, previa al uso de corticoides sistémicos o terapia biológica.

Diversos estudios abordan la baja adherencia al tratamiento de los pacientes asmáticos mal controlados. En uno de ellos, realizado en España5, se describe una prevalencia de asma grave no controlada del 3,9%, con una baja adherencia al tratamiento. Se observa una tasa de interrupción o reducción del tratamiento superior al 30%, mientras que la prevalencia de los pacientes asmáticos con una correcta adherencia al tratamiento, a los 12 meses del inicio, se estimó en el 16,3%. En estos pacientes “cumplidores” se observó una reducción en la tasa de exacerbaciones en los 12 meses posteriores, especialmente en los que contaban con un historial de exacerbaciones graves en el año previo.

Dada la baja adherencia al tratamiento inhalado en los pacientes asmáticos mal controlados, así como el elevado coste sanitario que supone para el Sistema Nacional de Salud, son necesarias nuevas estrategias para implementar un mejor manejo de estos pacientes. En este sentido, se han desarrollado en los últimos años combinaciones de triple terapia (ICS-LABA-LAMA) en un único dispositivo, con el fin de conseguir una mayor adherencia, junto con los beneficios de la triple terapia en asma mal controlada. En relación con las ventajas de la triple terapia, ya sea abierta o fija, en pacientes mal controlados, se han desarrollado diversas revisiones sistemáticas. Una de ellas, publicada en 2016, evaluó los efectos de añadir un LAMA a la combinación ICS-LABA en pacientes adultos con asma mal controlada6. Se observó que un menor número de pacientes presentaron exacerbaciones al añadir tiotropio (TIO) a la terapia dual (271 frente a 328 pacientes con ICS-LABA); sin embargo, el intervalo de confianza no incluyó diferencias entre ambos grupos (OR 0,76; IC 95% 0,57-1,02). Lo mismo sucedió con la tasa de exacerbaciones individuales por paciente (IC 95% 0,53-1,17), y tampoco hubo diferencias significativas en cuanto a número de ingresos hospitalarios, calidad de vida medida por el Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ), grado de control del asma medido por el Asthma Control Questionnaire (ACQ) ni efectos adversos graves. Si nos centramos en la función pulmonar, medida por FEV1, mostró un modesto beneficio al añadir tiotropio a la terapia ICS-LABA (diferencia media de 70 ml en el FEV1), con un IC 95% 0,03-0,11. En revisiones similares de años previos7 ya se hace mención del papel del tiotropio en cuanto a mejoría de la función pulmonar y reducción de las exacerbaciones graves, sin un claro aumento de efectos adversos, lo cual apoya los beneficios de dicho tratamiento en pacientes asmáticos mal controlados a pesar del tratamiento con ICS-LABA.

En otra revisión más reciente, de 2021, se analizaron los resultados y efectos adversos de la triple terapia (ICS, LABA y LAMA) frente la terapia dual (ICS y LABA) en niños (de 6 a 18 años) y adultos con asma persistente de moderada a grave no controlada8, con una población total de 11.894 pacientes. La triple terapia mostró una reducción de las exacerbaciones graves (22,7% vs. 27,4%, RR 0,83 [IC 95% 0,77-0,90]), así como un aumento modesto en el grado de control del asma medido por el ACQ y el Asthma Control Test (ACT), aunque no se encontraron diferencias relevantes en cuanto a calidad de vida medida por el AQLQ, mortalidad y tasa de efectos adversos graves con ambos tratamientos. Por otro lado, la triple terapia fue asociada con un incremento de efectos adversos leves, tales como boca seca y disfonía (3% frente a 1,8%). En cuanto a la función pulmonar, medida por FEV1, se observó un porcentaje mayor de pacientes que presentaba mejorías de hasta 200 ml en comparación con la terapia dual (el 47% de los pacientes con triple terapia, frente al 37% de los pacientes con terapia dual). Esta revisión fortalece la necesidad de predecir el riesgo futuro de exacerbaciones en los pacientes asmáticos y refuerza la opción de añadir un LAMA a la dosis media o alta de ICS, asociado a un LABA, en pacientes con asma mal controlada y riesgo de exacerbaciones, favoreciendo así la optimización del tratamiento.

 

Evidencias sobre triple terapia en dispositivo único en asma

Hasta la fecha, cinco ensayos clínicos en fase III han evaluado la triple terapia en un solo dispositivo de inhalación en asma.

ESTUDIOS TRIMARAN Y TRIGGER

En estos dos estudios de doble ciego, de 52 semanas de duración, se comparan la eficacia y la seguridad de dipropionato de beclometasona (BDP), fumarato de formoterol (FF) y bromuro de glicopirronio (GLY) a dosis medias (200/12/20 mcg en TRIMARAN) y dosis altas (400/12/20 en TRIGGER), con dosis medias de BDP-FF (TRIMARAN) o dosis altas de BDP-FF más tiotropio (TRIGGER) en pacientes con asma mal controlada9. Todos los fármacos se administraron en un solo inhalador presurizado multidosis (2 inhalaciones cada 12 horas) con formulación extrafina (Modulite®); tiotropio se utilizó vía Respimat® 2 inhalaciones una vez al día. Entre los principales resultados destacan que la triple terapia mejoró la función pulmonar (mayor FEV1 en la semana 26) en ambos estudios y redujo el número de exacerbaciones, sobre todo las más graves, a los 12 meses (23% menos de exacerbaciones graves y una disminución del 23,7% en la tasa anual de uso de corticoides sistémicos). La triple terapia no tuvo impacto relevante en el control del asma pero sí redujo la incidencia de efectos adversos, la mayoría de ellos exacerbaciones leves o moderadas. Por otra parte, el estudio TRIGGER mostró la no inferioridad de la triple terapia fija a dosis altas frente a la terapia con distintos inhaladores (dosis altas de BDP-FF + tiotropio)9. Los resultados de un análisis post-hoc de estos estudios muestran que la triple terapia en dispositivo único es más eficaz, en términos de mejoría de función pulmonar y reducción de exacerbaciones, en pacientes con obstrucción crónica al flujo aéreo10, siendo más evidente la disminución de exacerbaciones moderadas y graves durante el invierno11. Los valores de eosinófilos en sangre periférica no parecen influir en el efecto de la triple terapia sobre las agudizaciones, pero este puede ser mayor en pacientes con mayor reversibilidad de la obstrucción bronquial12.

ESTUDIO IRIDIUM

Este estudio compara los efectos de la triple terapia en un solo inhalador una vez al día (dosis medias o altas de MF, IND y GLY) frente a ICS-LABA (dosis medias o altas de MF-IND) una vez al día mediante inhalador multidosis de polvo seco (Breezhaler®) o dosis altas de fluticasona-salmeterol (FP-SLM) dos veces al día a través del dispositivo multidosis Diskus®, en pacientes con asma no controlada13. A las 26 semanas, la triple terapia tanto a dosis medias como altas produjo una mayor mejoría en el FEV1. El grado de control de asma, medido por ACQ-7, fue similar en pacientes con triple terapia y aquellos con dosis equivalente de MF-IND, pero superior que en la combinación FP-SLM. En comparación con las dosis equivalentes de MF-IND una vez al día, la triple terapia no redujo de forma significativa la tasa anual de exacerbaciones moderadas o graves, pero sí lo consiguió frente a FP-SLM dos veces al día. Los efectos adversos fueron similares en todos los grupos. Debe destacarse que, debido a características propias de la formulación, la dosis de mometasona en la combinación MF-IND-GLY fue la mitad que la de MF-IND13,14.

ESTUDIO ARGON

Se trata de un estudio controlado, aleatorizado, de 24 semanas de duración, que evalúa la no inferioridad de la triple terapia (MF-IND-GLY a dosis medias y altas), en dispositivo único Breezhaler® una vez al día, comparada con una triple terapia abierta constituida por dosis altas de FP-SLM dos veces al día en inhalador Diskus® junto con tiotropio vía Respimat® una vez al día, fijándose como objetivo principal el efecto sobre la calidad de vida (a través del cuestionario AQLQ) en pacientes con mal control de asma15. Los resultados muestran que el AQLQ no fue inferior en pacientes que recibieron triple terapia fija en comparación con la triple por separado (FP-SLM más TIO). Por otra parte, las dosis altas de MF-IND-GLY se asociaron con mejoría significativa en otros cuestionarios de síntomas (ACQ-7, SGRQ) y en función pulmonar (FEV1 valle y flujo espiratorio máximo) frente a FP-SLM y TIO. No hubo diferencias entre grupos en cuanto a efectos adversos del tratamiento15.

Actualmente, la terapia MF-IND-GLY16 está aprobada en más de 50 países del mundo, incluida la Unión Europea, en la que se prevé la posibilidad de incorporar un dispositivo o sensor electrónico en la base del inhalador, con una aplicación para smartphone, que ayuda a valorar la adhesión al tratamiento y permite compartir datos con el clínico, facilitando así el seguimiento y la detección de posibles errores.

ESTUDIO CAPTAIN

En este estudio, también de 24 semanas, se analiza la seguridad y eficacia de la triple terapia compuesta por furoato de fluticasona, umeclidinio y vilanterol (FF-UMEC-VI) comparándola con FF-VI (con dos dosis diferentes de FF en cada grupo), todos ellos administrados en un solo inhalador una vez al día, mediante el dispositivo Ellipta®17. A diferencia de los estudios previos, en CAPTAIN no era un criterio de inclusión la historia de exacerbaciones en el año previo. Los resultados principales reflejan, en primer lugar, que con la triple terapia el aumento del FEV1 valle a las 24 semanas con respecto al valor basal fue significativamente mayor que con FF-VI. Por otra parte, en general, la terapia triple no redujo de forma significativa el número de exacerbaciones, pero las dosis más altas de ICS tuvieron un impacto superior sobre la reducción de las mismas en pacientes con biomarcadores de inflamación de tipo 2, como eosinófilos en sangre o FENO elevados. En este perfil de pacientes se observó una tendencia similar en los cambios en función pulmonar (FEV1) respecto a valores basales. Entre otros resultados puede destacarse que no se observó un impacto clínico relevante sobre el control del asma y que los efectos adversos fueron similares en ambos grupos de tratamiento17.

Posteriormente se publicó, en el año 2021 en la revista European Respiratory Journal, un metaanálisis18 sobre la triple terapia en pacientes con asma no controlada basado en estos cinco estudios comentados, y en el que se incluyó a un total de 9.535 pacientes. Concluyó que la triple terapia en asma, con ICS a dosis altas, independientemente de si los componentes son en combinación fija o abierta, tuvo mejores resultados en cuanto a la reducción de exacerbaciones de moderadas a graves y en mejoría del FEV1 en comparación con la misma combinación con dosis medias de ICS, así como con las dosis medias y altas de la combinación ICS-LABA. En cuanto al grado de control del asma, tanto la dosis media como la alta de la terapia fija ICS-LABA-LAMA y la dosis alta de la combinación abierta ICS-LABA + TIO mostraron resultados similares. En relación con la seguridad, no se encontraron diferencias significativas en cuanto al riesgo de efectos adversos graves entre las diferentes combinaciones. Según estos resultados, se postula una superioridad de la triple terapia con dosis altas de ICS (frente a dosis media de ICS) respecto a la reducción de exacerbaciones graves en pacientes asmáticos mal controlados, por lo que estas combinaciones podrían establecerse como primera opción en pacientes con antecedentes de exacerbaciones graves en el año previo, permitiendo una terapia más personalizada y optimizando así las dosis de ICS en función de la gravedad de las exacerbaciones previas.

Agustí et al.19 han analizado, en un trabajo reciente, el uso de la triple terapia en un único dispositivo, mediante una revisión sistemática donde se incluyeron los estudios de desarrollo de las diferentes combinaciones de triple terapia en dispositivo único, y mostraron que la triple terapia en un solo inhalador mejoró el grado de control del asma, aunque los cambios obtenidos no resultaron estadísticamente significativos; también se observó una mejoría en la función pulmonar en comparación con la terapia ICS-LABA, especialmente en pacientes con obstrucción al flujo aéreo. Si analizamos la tasa de exacerbaciones, la dosis alta de ICS, dentro de la triple terapia, fue más eficaz que la dosis media, especialmente en pacientes con fenotipo T2 alto. También mostró mejoría en cuanto a la hiperinsuflación pulmonar en este tipo de pacientes. En esta revisión se propone un posicionamiento de la triple terapia en dispositivo único, según varios supuestos clínicos:

  • El primero de ellos hace referencia a los pacientes mal controlados, a pesar del tratamiento con dosis media de ICS-LABA y que tienen biomarcadores T2 bajos, los cuales podrían beneficiarse de una dosis media de ICS-LABA-LAMA en dispositivo único como alternativa a la dosis alta de ICS-LABA.
  • Otro supuesto serían los pacientes con asma mal controlada con dosis altas de ICS-LABA, en los cuales se recomienda evaluar en primer lugar la adherencia y, posteriormente, considerar el tratamiento con dosis altas de ICS-LABA-LAMA en dispositivo único, previo al inicio de terapias biológicas o corticoides sistémicos, especialmente si el paciente presenta obstrucción al flujo aéreo y/o exacerbaciones graves previas.
  • Por último, se propone el uso de dosis media de ICS-LABA-LAMA en dispositivo único en pacientes con dosis altas de ICS-LABA o ICS-LABA-LAMA que permanecen controlados y que tienen un mayor riesgo de efectos adversos relacionados con la dosis de ICS.

Estas revisiones dan lugar al debate sobre si únicamente se debe añadir un LAMA cuando el paciente ya se encuentra con dosis alta de la combinación ICS-LABA y, a pesar de ello, no se encuentra controlado, o bien añadirlo a la combinación con dosis media de ICS-LABA. Son varios los estudios en los que se postula que los pacientes que más se benefician de aumentar las dosis de ICS son los pacientes con biomarcadores de inflamación T2 elevados, mientras que pacientes con niveles T2 bajos podrían beneficiarse de añadir un LAMA antes que aumentar la dosis de ICS. En este sentido, son necesarios más ensayos clínicos para establecer niveles de evidencia y posicionar las diferentes terapias en escalones de tratamiento. De cualquier modo, la decisión de aumentar la dosis de ICS o añadir un LAMA queda en manos del clínico, en función de control del asma, biomarcadores, gravedad de las exacerbaciones previas y preocupación por posibles efectos adversos derivados del tratamiento.

 

Posicionamiento de la triple terapia en asma en las guías de práctica clínica

En las diferentes guías de práctica clínica se hace referencia a los rasgos tratables, al riesgo futuro de los pacientes y, en definitiva, a la prevención de exacerbaciones, donde la triple terapia ha resultado ser beneficiosa, mejorando también la adherencia de los pacientes con las terapias fijas; sin embargo, son necesarios más estudios que aporten evidencia a la hora de establecer su indicación y posicionamiento en los diferentes fenotipos de asma, diferenciando el perfil de los pacientes que más pueden beneficiarse de dicha terapia para establecer así un tratamiento óptimo y más individualizado y minimizar la tasa de efectos adversos.

En la última actualización de 2022 de la Global Initiative for Asthma (GINA)1 se hace referencia a la necesidad de minimizar el riesgo de mortalidad y de exacerbaciones y mejorar la obstrucción al flujo aéreo, así como minimizar los efectos adversos relacionados con el tratamiento. Se hace especial hincapié en el control de síntomas y en la reducción del riesgo futuro, así como en el manejo individualizado de cada paciente. Para ello, describe cinco escalones de tratamiento de mantenimiento en los pacientes asmáticos adultos y adolescentes. En el escalón 4 se menciona la posibilidad de añadir un LAMA en triple terapia, en pacientes que permanecen mal controlados a pesar de la dosis media o alta de ICS-LABA, en base a la evidencia sobre mejoría en función pulmonar y reducción de exacerbaciones, aunque no haya diferencias significativas en la calidad de vida o los síntomas. Igualmente, si el paciente permanece mal controlado en el escalón 5 de tratamiento, se aconseja valorar si añadir un LAMA en triple terapia a la dosis alta de ICS-LABA, además de intentar identificar el fenotipo del paciente de cara a la posibilidad de terapias biológicas.

Por otro lado, la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA 5.2)2 establece la posibilidad de añadir un LAMA (tiotropio o glicopirronio), en uno o varios inhaladores, en pacientes que permanecen mal controlados a pesar del tratamiento con dosis media de ICS-LABA (escalón 4), aunque mencionan la necesidad de realizar más estudios para establecer evidencia sobre el posicionamiento de la triple terapia dentro de este escalón terapéutico. En el escalón 5 de tratamiento de la GEMA, se ha demostrado que añadir tiotropio o glicopirronio (en inhalador único o por separado) en pacientes mal controlados con dosis alta de ICS-LABA, y con un cociente FEV1/FVC menor o igual al 70%, reduce las exacerbaciones y mejora la función pulmonar, por lo que se establece como recomendación. Por último, en el escalón 6, en aquellos pacientes que permanezcan mal controlados y con exacerbaciones, a pesar de todo el tratamiento anterior debe considerarse la adición de fármacos biológicos.

 

Conclusiones

En el manejo integral del paciente asmático es importante individualizar y optimizar el tratamiento por vía inhalatoria en función de las características basales del paciente, con el objetivo de mejorar los síntomas y reducir el riesgo futuro de exacerbaciones, minimizando los posibles efectos adversos. La triple terapia ICS-LABA-LAMA supone una opción de tratamiento segura, con datos que respaldan su uso en pacientes con asma de moderada a severa mal controlada, con dosis medias o altas de ICS-LABA y que presenten obstrucción al flujo aéreo y/o exacerbaciones previas.

 

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