VOL. 8 / N.º 3 / AÑO 2023

¿Qué hacer cuando fracasa un biológico para el asma? Una propuesta práctica de actuación para el cambio de fármaco

Autores

Vicente Plaza, MD, PhD, Cristina Benchimol, MD

Servicio de Neumología y Alergia, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona; Institut d’Investigació Biomédica Sant Pau (IIB Sant Pau), Barcelona; Universitat Autònoma de Barcelona, Departament de Medicina, Barcelona; CIBER de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Madrid

Correspondencia

Dr. Vicente Plaza
Servicio de Neumología y Alergia, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
C. Sant Antoni M. Claret 167 08025 Barcelona, España Tel.: +34 93 556 59 64 E-mail: vplaza@santpau.cat

 

Resumen

Se estima que hasta unas dos terceras partes de los pacientes en tratamiento con biológico por asma grave no controlada experimentan una falta de respuesta (total o parcial) al tratamiento. En dicho escenario, la tendencia habitual del clínico es cambiar de biológico. No obstante, antes de optar por un nuevo biológico se debería establecer la causa del fracaso, pues, en función de ella, no siempre se precisará cambiar el tratamiento.

Se han identificado las siguientes causas de respuesta subóptima al biológico: incorrecta identificación de fenotipo T2 (probablemente la clasificación actual de fenotipos es parcial); diferentes mecanismos T2 implicados (solapamiento asma T2 alérgica y eosinofílica); cambios del endotipo inflamatorio; insuficiente dosis administrada de biológico; aparición de fenómenos autoinmunes (autoanticuerpos, Ig G anti-eosinófilo, aumento de C3c); infecciones respiratorias recurrentes como causa de exacerbación (que no implicaría un fracaso del control de la inflamación eosinofílica); comorbilidades no tratadas (rinitis, rinosinusitis crónica, reflujo gastroesofágico, apnea obstructiva del sueño, obstrucción laríngea inducible, obesidad, EPOC concomitante) y baja adhesión terapéutica.

Una propuesta racional de actuación en este contexto de respuesta subóptima al biológico pasaría por realizar, de manera secuencial, las siguientes cinco acciones: 1) evaluar y, en su caso, corregir una baja adhesión terapéutica; 2) identificar y tratar posibles comorbilidades; 3) caracterizar la naturaleza de las exacerbaciones, infecciosas o inflamatorias; 4) reevaluar el fenotipo inflamatorio, y 5) si se precisa, en función de la valoración previa, cambiar a otro biológico o añadir otra opción terapéutica (azitromicina, termoplastia).

 

Introducción

La aparición de diversos anticuerpos monoclonales o fármacos biológicos para el tratamiento del asma grave supuso una revolución. Su administración reduce significativamente las exacerbaciones y mejora la calidad de vida de las personas afectadas, algo impensable años atrás, cuando su tratamiento se reducía prácticamente al uso de los glucocorticoides orales. No obstante, aproximadamente solo una tercera parte de los pacientes tratados con fármacos biológicos alcanza una respuesta óptima.

Eger et al. constataron en una serie de 117 casos tratados con biológicos de la clase anti-IL5 que, en un 69% de los casos, la mejora era tan solo parcial, y que en el 11% se retiró el fármaco por falta de eficacia1. Por tanto, esta falta de respuesta, o respuesta subóptima para una mayoría de casos, denota un “fracaso” relativo de dichos fármacos en algunos casos. Dado que en la actualidad se dispone de hasta 6 monoclonales para el tratamiento del asma grave, la conducta habitual del clínico en dicho escenario es cambiar rápidamente a otro biológico. En ese momento la

pregunta es obvia: “¿Y cuál le prescribo ahora? ¿Cuál es la mejor opción?”. Cuando antes de esta pregunta, debería plantearse otra: “¿Por qué mi paciente no ha respondido al biológico?”. Según cuál sea su causa, puede variar la actitud clínica a seguir, y, en ocasiones, no siempre se precisará un cambio de biológico.

No existe mucha evidencia sobre qué actitud tomar en dicho escenario negativo de falta de respuesta. La EAACI, en el consenso Biologicals Guidelines-Recommendations for severe asthma de 2021, propone revaluar el fenotipo del paciente mediante el recuento de células inflamatorias en el esputo inducido y determinar el grado de hiperrespuesta bronquial, y proceder según el fenotipo obtenido: ante T2, ajustar dosis, confirmar adhesión terapéutica, cambio a otro biológico; y en no T2, iniciar macrólido o termoplastia2. Pepper et al. sugieren agrupar las posibles causas de fracaso en tres grandes bloques en función de quien sea el responsable: las relacionadas con el paciente (comorbilidades, pobre adhesión terapéutica), las relacionadas con el fármaco (dosis, fenómenos de autoinmunidad) y las relacionadas con la enfermedad (cambio de fenotipo), y, en función de la causa, proceder a su potencial resolución3. Recientemente, un grupo de trabajo multidisciplinar español revisó los criterios objetivos de respuesta favorable al biológico y las posibles causas de respuesta subóptima al mismo, y propuso unas pautas para la elección del biológico en el momento del cambio4.

 

Causas potenciales de falta de respuesta, total o parcial, al tratamiento biológico del asma grave

Tras revisión de la literatura, se han identificado las siguientes posibles causas (Tabla 1).

Tabla 1.
Posibles causas de fracaso, total o parcial, al tratamiento con biológico del asma grave no controlada

  1. Incorrecta identificación de fenotipo T2

  2. Diferentes mecanismos T2 implicados

  3. Cambios del endotipo inflamatorio

  4. Insuficiente dosis del biológico

  5. Aparición de fenómenos autoinmunes

  6. Infecciones respiratorias como causa de exacerbación asmática

  7. Comorbilidades

  8. Baja adhesión terapéutica

Incorrecta identificación de fenotipo T2

La actual clasificación de asma fenotipo T2 y no T2 es artificial o parcial. Supone una visión limitada de un complejo sistema, interrelacionado de mediadores y células, del que probablemente hoy solo conocemos una parte. Es como el clásico ejemplo de buscar las llaves perdidas en la noche solo bajo la farola que nos alumbra, cuando el espacio no iluminado, y donde también pueden estar las llaves, es mucho mayor. Por tanto, la clasificación actual de los fenotipos es probablemente parcial. Ello puede ocasionar errores en la clasificación fenotípica de los pacientes y, en consecuencia, en la elección del biológico y, por tanto, en un fallo en la respuesta terapéutica. En el futuro, dicha clasificación puede variar; es probable que las diferentes “ómicas” puedan arrojar mucha más luz e iluminar todo el campo, no solo una parte5,6.

Por otro lado, el asma no T2 no es un verdadero fenotipo. Es un cajón de sastre que aglutina pacientes que no presentan marcadores de asma T2, o bien neutrofilia en el esputo inducido (asma neutrofílica) o sin células inflamatorias en el esputo (asma paucigranulocítica). Hasta hace poco no había tratamiento biológico específico; ahora se dispone de tezepelumab. Constituyen un poco los pacientes “olvidados”. Llama la atención la asimetría de las propuestas terapéuticas que muestra el algoritmo actual del tratamiento del asma grave no controlada (AGNC); hipertrofiado en la rama izquierda del asma T2, en comparación con el escuálido brazo derecho del asma no T2, como muestra el algoritmo propuesto en la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA) (Figura 1)7.

Además, los pocos biomarcadores de los que se dispone para establecer el fenotipo son poco fiables. Por un lado, sus niveles en ocasiones presentan una excesiva variabilidad, ya sea por efecto de la propia medicación (los glucocorticoides inhalados, por ejemplo, ocasionan un descenso de la eosinofilia bronquial en el esputo inducido y del óxido nítrico exhalado [FeNO]), por exposición alergénica (incrementan los niveles de FeNO) o por tabaquismo (incrementan la neutrofilia bronquial del esputo inducido, disminuyen la FeNO). Y, por otro lado, pueden ser poco representativos del fenotipo que se pretende identificar. Por ejemplo, en el recuento de eosinófilos en sangre, quizá el biomarcador más utilizado, aunque se correlaciona con el de los eosinófilos bronquiales —esta correlación no es total—, algunas series determinan que solo existe en un 70% de los casos8. Esto podría tener connotaciones clínicas relevantes, pues en ocasiones algunos pacientes no son reconocidos como T2 eosinofílicos, puesto que no cursan con una eosinofilia elevada en sangre, si bien es demostrable en el esputo inducido. Todo ello condiciona la correcta clasificación del fenotipo del paciente que puede inducir una respuesta parcial o un fracaso terapéutico del biológico.

Figura 1.
Tratamiento del asma grave no controlada según fenotipo basado en GEMA 5.37 

 

Diferentes mecanismos T2 implicados

En la patogenia del fenotipo T2 intervienen diferentes mediadores inflamatorios, más o menos interrelacionados. Hasta ahora los más conocidos y relevantes son la IgE, la IL-4, IL-5 e IL-13. En la práctica clínica es frecuente encontrar pacientes que presentan biomarcadores de diferentes líneas T2, alérgica y eosinofílica, por lo que existe un cierto grado de solapamiento entre biomarcadores. El uso de biológicos muy selectivos en su acción al bloquear exquisitamente determinado paso metabólico final, como sucede, por ejemplo, con la administración de omalizumab al bloquear la IgE, o los anti-IL5 al bloquear la IL5, puede conllevar en la práctica clínica al fracaso terapéutico o la respuesta parcial en algunos casos3,9. Por ejemplo, en pacientes con un fenotipo T2 mixto, eosinofílico y alérgico, en el que un primer tratamiento con un biológico muy selectivo no proporciona resultados favorables, se debería considerar al caso como asma T2 parcialmente tratada. En dicho contexto, se debería considerar el cambio a otro fármaco anti T2 (ver más adelante). Algunos autores preconizan, en estos casos, la adición de un segundo biológico, con otro mecanismo anti T2 complementario, sentando así la base teórica de un posible tratamiento combinado con dos biológicos10.

Cambios del endotipo inflamatorio

El fenoendotipo inflamatorio del asma no siempre permanece estable a lo largo del tiempo. Ya se comentó, en un apartado previo, la inapropiada variabilidad de los niveles de biomarcadores por efectos externos (terapéuticos, exposición alergénica, tabaquismo, etc.). Incluso el fenotipo inflamatorio establecido mediante el esputo inducido (la prueba oro) puede variar en aproximadamente un 50% de los casos, ya sea por infecciones respiratorias intercurrentes, tabaquismo o por la acción del tratamiento11,12. Esta variabilidad incluso parece ser mayor en pacientes con asma grave13.

Por otro lado, en algunos pacientes se puede constatar un cambio del fenotipo inflamatorio tras la administración del biológico. Es por ello que ante el fracaso terapéutico se recomienda reevaluar el fenotipo2. Esta revaloración debería incluir la realización de un recuento de células inflamatorias en el esputo inducido, al proporcionar información más precisa de los eventos bronquiales. Y se debería considerar remitir el paciente a un centro especializado que disponga de una unidad acreditada de asma.

Entre los cambios del fenotipo no es infrecuente encontrar la desaparición de rasgos o biomarcadores iniciales de fenotipo T2, por acción de, por ejemplo, un anti-L5, y el paciente seguir con asma no controlada. En dicho supuesto, el caso podría cursar con un fenotipo no T2 concomitante y lógicamente no controlado con el anti-L5. En esta situación se deberían considerar otros tratamientos más apropiados para el asma no T2, como la adición de azitromicina14 o incluso la realización de una termoplastia bronquial15.

 

Insuficiente dosis del biológico administrado

En algún biológico (omalizumab y reslizumab) la dosis a administrar se debe ajustar según el peso del paciente. Si bien estudios de farmacocinética efectuados en el resto confirmaron su eficacia, a las dosis estándar comercializadas se ha especulado con la posibilidad de que en pacientes obesos su eficacia podría ser menor. Así, se ha observado una peor respuesta a omalizumab en pacientes con urticaria crónica espontánea y un índice de masa corporal elevado con menores concentraciones séricas máximas del fármaco16. Otro estudio constató en 10 pacientes con mala respuesta a mepolizumab, un buen control de la enfermedad y una reducción de los eosinófilos bronquiales tras cambiar a otro anti-IL5, reslizumab, a dosis ajustadas por el peso del paciente17.

Por otro lado, es posible que en algunos enfermos la dosis estándar del biológico administrado no consiga suprimir eficazmente los progenitores de eosinófilos en sangre y en vías respiratorias18. De tal forma que se producirían eosinófilos locales (eosinofilopoyesis bronquial) al no ser del todo inhibidas las IL-5 sintetizadas por las células linfoides innatas tipo 2 (ILC2) de las vías respiratorias, por las dosis convencionales de algunos de los biológicos. Esta producción crónica de eosinófilos locales, pese al biológico administrado, perpetuaría la inflamación local y, en consecuencia, el control subóptimo de la enfermedad19,20.

 

Aparición de fenómenos autoinmunes

Aunque los biológicos son moléculas completamente humanas o humanizadas, pueden generar ocasionalmente (8% con mepolizumab)21 la aparición de anticuerpos frente al fármaco. Estos inmunocomplejos aceleran su eliminación mediante activación lisosomal celular, ocasionando un descenso de su eficacia terapéutica22.

Se han descrito en pacientes con progresiva falta de respuesta al biológico algunas alteraciones que permitirían inferir un posible sustrato de autoinmunidad como causa de dicho fracaso, como la presencia de inmunoglobulina (Ig) G anti-eosinófilo o un aumento de C3c (un marcador de la activación del complemento) y el depósito de IgG unida a C1q/IL-5 en el esputo inducido de estos enfermos23.

En ocasiones, el uso de los biológicos permite descender, incluso retirar, la cortisona de la que eran dependientes algunos de estos pacientes. Al retirarla, pueden aflorar enfermedades autoinmunes que estaban siendo mitigadas por la cortisona, con frecuencia la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA), antes conocida como síndrome de Churg-Strauss. Este

fenómeno, descrito hace años ya con otros tratamientos antiasmáticos (antileucotrienos o dosis elevadas de fluticasona), y en el mismo contexto (retirada de cortisona), se ha notificado también con el uso de los biológicos en el asma24. Además, entre el 4 y el 25% de los pacientes tratados con dupilumab puede presentar hipereosinofilia, que aunque en la mayoría de los casos es transitoria, en ocasiones obliga a la retirada del fármaco. Por otro lado, pueden provocar un desequilibrio inmunitario, favoreciendo la aparición de enfermedades autoinmunes, la más frecuente, psoriasis24.

 

Infecciones respiratorias como causa de exacerbación asmática

Dado que los eosinófilos disponen de diversos mecanismos defensivos antiinfecciosos frente a bacterias25 y a virus26, se contempló la posibilidad de que los tratamientos biológicos con capacidad anti-eosinofílica (los anti-IL5) empleados en el tratamiento del asma grave podrían ocasionar una mayor incidencia de infecciones respiratorias. Sin embargo, dicho efecto no se ha observado ni en los ensayos clínicos de los anti-IL5, ni en otros estudios efectuados in vivo en humanos, ni tampoco durante la pandemia de COVID-1927,28.

Sin embargo, las infecciones respiratorias son causa frecuente de exacerbación. Un estudio mostró que las infecciones respiratorias eran la causa del 80% de las exacerbaciones de los pacientes tratados con benralizumab29 y, en otro, el 53% de los que recibieron mepolizumab30. Las infecciosas se acompañan de neutrofilia en esputo, PCR elevada en sangre y un nivel de FeNO normal; las eosinofílicas, de eosinofilia en esputo y sangre, y una FeNO elevada30. Aunque se podría argumentar que los pacientes se infectan porque la inflamación no está bien controlada, conocer la naturaleza, infecciosa (neutrofílica) o inflamatoria (eosinofílica), de la exacerbación podría conllevar implicaciones terapéuticas. Las eosinofílicas serían subsidiarias de cambio del biológico, al haber fracasado este en su control; en las infecciosas se podría considerar antes probar la adición de azitromicina administrada de forma prolongada. Así, la estrategia de establecer la naturaleza infecciosa o no de la exacerbación podría ser muy recomendable en la práctica clínica habitual en estos pacientes.

Baja adhesión terapéutica

Continúa siendo, también en este selecto subgrupo de pacientes con AGNC en tratamiento con biológico, una causa frecuente de respuesta subóptima al tratamiento. Algunos enfermos creen erróneamente que al recibir estos fármacos especiales ya pueden reducir, o retirar, los habituales fármacos inhalados del asma, incluso la cortisona31.

Algunos estudios revelaron que la adhesión terapéutica a biológicos también puede ser inapropiada. Un estudio efectuado en 289 pacientes en tratamiento con omalizumab determinó que hasta un 80% de los casos habían dejado de administrarse una dosis32, y, en otro con 3.496 de mepolizumab, solo un 70% del periodo temporal evaluado estuvo cubierto adecuadamente por el fármaco33. Los factores que se asociaron con una peor adhesión fueron una menor edad, mejor función pulmonar, menor nivel económico y dosis frecuentes del fármaco32. Como siempre, para mejorar la adhesión terapéutica, se debe ofrecer educación específica a todos los pacientes; en particular, en los casos tratados con biológicos autoadministrados a domicilio, en los que se debe supervisar cuidadosamente mediante la evaluación de las retiradas de medicamentos y por el recuento automatizado de las dosis inhaladas administradas mediante dispositivos electrónicos incorporados a los inhaladores2,3.

Comorbilidades

Se estima que hasta el 92% de los pacientes con asma de difícil control cursan con al menos una comorbilidad34. Si bien estas ya deberían haber sido identificadas y, en consecuencia, correctamente tratadas en la evaluación del paciente antes de recibir el biológico, en ocasiones muchas de ellas están presentes tras iniciar el tratamiento, ya sea porque son de difícil corrección (obesidad) o por aparecer posteriormente. Las más frecuentes son: rinitis, rinosinusitis crónica y/o poliposis nasal, reflujo gastroesofágico, apnea obstructiva del sueño, obstrucción laríngea inducible (disfunción de cuerdas vocales), obesidad, respiración disfuncional y ansiedad/depresión35. Por tanto, antes de plantearse el cambio de biológico se deberían corregir aquellas comorbilidades subsidiarias de tratamiento específico.

Los estudios que evaluaron la respuesta a biológicos a largo plazo observaron una respuesta parcial a anti-IL5 (70%) en los pacientes con una peor función pulmonar o con enfermedad sinusal concomitante no controlada1. No es infrecuente la superposición en un mismo paciente de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), circunstancia conocida como “solapamiento asma-EPOC” (ACO, en inglés)36. Se estima que el 15-35% de los asmáticos la padecen37. La superposición de EPOC en el enfermo asmático ocasiona una peor respuesta clínica al biológico. Un estudio efectuado sobre el registro español de casos de asma grave (GEMA-data), que incluyó 318 pacientes tratados con biológicos, constató que la proporción de casos con asma controlada, con menos exacerbaciones y menor necesidad de ciclos de cortisona, fue mayor en los pacientes sin ACO en comparación con los ACO (39,7 vs. 16,7%; 2,3 vs. 70,8% y 37,5 vs. 83,3%, respectivamente)38.

Cambio de biológico

Las guías de práctica clínica recomiendan efectuar la primera evaluación de la magnitud de la respuesta al biológico a los 4-6 meses2,7. Si la respuesta es subóptima, GEMA 5.32 y las recomendaciones EAACI 20207 proponen investigar las causas de la falta de respuesta y reevaluar el fenotipo inflamatorio. Y, en función de los resultados obtenidos, considerar el cambio de biológico u otros tratamientos farmacológicos.

No hay evidencia sólida en la que basar la mejor decisión en el momento del cambio de biológico. No existen estudios que hayan comparado en el mismo ensayo, de forma directa, la eficacia de dos o más biológicos. Las comparaciones indirectas publica-

das, tomando resultados de diferentes estudios que utilizaron diferentes criterios de inclusión, no son fiables para establecer prioridades en su prescripción39-41. Existe algún estudio puntual donde se evalúa la eficacia de cambio de biológico tras fracaso del primero, pero son estudios efectuados en pequeñas poblaciones muestrales y con diseños poco robustos para extraer conclusiones sólidas. En este sentido, se circunscribe el descrito previamente de Mukherjee et al. en 10 pacientes con respuesta subóptima a mepolizumab que respondieron favorablemente tras cambiar a reslizumab con dosis ajustadas al peso del paciente17.

Ante la falta de evidencia antes descrita, pueden resultar de interés los resultados obtenidos en los estudios observacionales tras la comercialización de cada biológico. Una gran parte de los casos incluidos en los mismos proviene del fracaso del tratamiento con otro biológico previo. Sobre la base de estos, se ha elaborado la Figura 2, que recoge las posibles opciones de cambio para cada uno de los tres grupos terapéuticos comercializados en la actualidad en nuestro país. Los anti-IL5 e IL-5R pueden resultar eficaces en casos de falta de respuesta a omalizumab: 38,2% en el estudio REDES (mepolizumab)42; 35,1% en otro estudio español (reslizumab)43, y 19% en el registro italiano ANANKE (benralizumab)44. Similares resultados favorables se han reportado en casos de fracaso a anti-IL5 y cambio a benralizumab45-47 o a dupilumab48. No obstante, también se ha descrito lo contrario4. En el caso de cambio a otro biológico, se recomienda no demorar innecesariamente el inicio del nuevo biológico, pues su administración precoz es segura49.

Combinación de dos biológicos

Se ha especulado con la posibilidad de combinar biológicos en algunos pacientes insuficientemente controlados con uno10. Algunos autores argumentan, además, que la terapia combinada también podría resultar especialmente útil para tratar otros componentes sistémicos de la enfermedad T2, como dermatitis atópica, poliposis nasal y urticaria crónica4. No obstante, no existe evidencia para recomendar esta combinación de fármacos. En la mayoría de las ocasiones se trata de publicaciones de casos aislados, en los que, además, no se comprobó que se perdía el control de la enfermedad al retirar el primer biológico tras añadir el segundo, algo imprescindible para asegurar la necesidad de administrar ambos. Por otro lado, encarece considerablemente el coste total del tratamiento. Además, es posible que con la administración de tezepelumab, al bloquear la cadena inflamatoria en pasos metabólicos iniciales, haga innecesaria la posibilidad de combinar biológicos.

No obstante, la combinación más utilizada ha sido la de omalizumab y mepolizumab50,51, en ocasiones en el contexto de aspergilosis broncopulmonar alérgica52,53. La de dupilumab y un anti-IL5/R podría ser una opción ante el fracaso previo del antiIL5/R o cuando el primero ocasiona hipereosinofilia54.

Figura 2.
 Posibles candidatos en la elección de biológico tras decidir un cambio tras fracaso del previo

 

Propuesta racional de actuación cuando fracasa el biológico

La falta de respuesta, total o parcial, al tratamiento biológico del paciente con AGNC no debería equivaler a un cambio automático a otro biológico. Al menos antes se debería identificar la causa, o las causas, del supuesto fracaso y reevaluar el fenotipo o patrón inflamatorio; se trata de unas recomendaciones que ya empiezan a incorporar las guías de práctica clínica de asma; GEMA 5.3 las incluye en su algoritmo de tratamiento biológico del AGNC, según fenotipo en el apartado de “valoración de la respuesta” (Figura 1).

En conclusión, una propuesta racional de actuación en este contexto de supuesto fracaso pasaría por incorporar, en la práctica clínica y de forma secuencial, los siguientes cinco pasos:

  1. evaluar y, en su caso, corregir una baja adhesión terapéutica;

  2. identificar y tratar posibles comorbilidades;

  3. caracterizar la naturaleza de las exacerbaciones, infecciosas o inflamatorias;

  4. reevaluar el fenotipo inflamatorio,

  5. y si se precisa, en función de la valoración previa, cambiar a otro biológico o añadir otra opción terapéutica.

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