Revista de Asma 2016-01-01

Pascual Erquicia S. Rev Asma. 2016;1(1):1-6

Revista del año en asma 2015

Autora

Silvia Pascual Erquicia

Servicio de Neumología. Hospital Galdakao-Usánsolo. Galdakao, Vizcaya, España

Correspondencia

Silvia Pascual Erquicia
Servicio de Neumología, Hospital Galdakao-Usánsolo Bº Labega, s/n, 6ª planta.
48960 Galdakao, Vizcaya, España
Tel.: 653 01 79 42. E-mail: silvia.pascualerquicia@osakidetza.eus

Resumen

El objetivo de esta revisión ha sido resumir las publicaciones más relevantes del 2015 sobre asma. Se han descrito nuevas características genotípicas y fenotípicas asociadas a la enfermedad. El efecto transgeneracional del humo del tabaco y el instrumentalismo en los partos han contribuido al aumento de la prevalencia de asma en las últimas décadas. Emplear nuevos dispositivos inhalatorios puede mejorar el control de la enfermedad y se están desarrollando nuevas vías para formulaciones terapéuticas de rescate. El tiotropio ha mostrado los mejores resultados en el subgrupo de pacientes con asma grave. Se están estudiando diferentes moléculas que actúen como corticoides disociados para disminuir los efectos adversos de estos fármacos, así como fármacos biológicos que actúen en diferentes vías de la inflamación y otras estrategias terapéuticas. En el abordaje del paciente asmático se debería incidir en aspectos que han demostrado estar estrechamente relacionados con el control de la enfermedad, como son la actividad física y la composición corporal. Los programas de manejo de enfermedades crónicas que se centran en las necesidades de los asmáticos, integrando y coordinando a diversos profesionales de la salud, han demostrado mejorar la calidad de vida, la gravedad y la función pulmonar de los pacientes con asma.

Introducción

A lo largo de todo el 2015 se han generado un total de 7.234 publicaciones sobre asma, 286 menos que el año previo, lo que frena la tendencia ascendente de los últimos años. Para realizar esta revisión se han seleccionado los trabajos con mejor diseño y metodología que han sido publicados en las revistas de mayor impacto para la sociedad neumológica, las comprendidas en el primer cuartil y algunas que, a pesar de no cumplir estos requisitos, están especializadas en la enfermedad, por lo que se ha considerado que debían ser incluidas en el análisis. Finalmente, se presentan los artículos más relevantes y aquellos que han generado más editoriales, dando prioridad a los realizados en adultos.

Genética

El cromosoma 5q31-33 es uno de los principales implicados en el asma y en los rasgos relacionados con la misma. Los genes IL13, CD14 y ADRB2, localizados en este cromosoma, son los más frecuentemente asociados a la enfermedad. Los polimorfismos Arg16Gly y Gln27Glu del gen ADRB2 no determinan la aparición de asma por sí mismos; sin embargo, el haplotipo GG-CG está asociado con un riesgo elevado de padecer la enfermedad1. También se han asociado otros haplotipos del ADRB2 con mayor riesgo de desarrollar asma infantil (AGGACC, AGGAAG, TGAGAG, AGGAAC y AAGGAG), así como haplotipos del gen SPINK5 (GGCT, AATC y AGTT), localizado en el cromosoma 5q322.

Christenson et al. han encontrado que los genes que se expresan en sujetos asmáticos de forma diferencial también se aíslan en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) más graves. Además, la expresión genética que induce una mayor respuesta Th2 está ligada a pacientes EPOC sin síntomas de asma, así como a una mayor eosinofilia, respuesta broncodilatadora y respuesta a tratamiento con corticosteroides3.

Fenotipos

El S-Nitrosoglutatión (GSNO) es un relajante endógeno del músculo liso. Con el objetivo de evaluar si un catabolismo aumentado de esta molécula se relaciona con determinadas características clínicas de pacientes con asma, se ha llevado a cabo un estudio que mide la expresión y actividad de la enzima GSNO reductasa, así como las características fenotípicas y genotípicas de 66 sujetos asmáticos. Aunque esta enzima está elevada en pacientes asmáticos, no se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, se asocia a sujetos más jóvenes, con debut temprano de los síntomas y niveles elevados de inmunoglobulina E (IgE)4.

Comorbilidades y factores de riesgo

Magnus et al. presentan un interesante estudio sobre el efecto transgeneracional de la influencia de la exposición a humo de tabaco prenatal en el desarrollo de asma en la cohorte del estudio noruego “Norwegian Mother and Child Cohort Study (MoBa)”. Se trata de un estudio prospectivo de mujeres embarazadas a las que se preguntaba si sus madres habían fumado durante el embarazo. Los nietos cuyas abuelas fumaron en el embarazo de sus madres tienen un mayor riesgo de desarrollar asma5. Asimismo, el parto mediante cesárea, ya sea programada o de emergencia, aumenta el riesgo de padecer asma en un 20% comparado con un parto vaginal6. El aumento del instrumentalismo en los partos producido en las últimas décadas podría explicar en parte el aumento concomitante de la prevalencia de asma.

Un metaanálisis sobre estudios de la diversidad de hongos en domicilio concluye que la exposición elevada a las especies Penicillium, Aspergillus, Cladosporium y Alternaria aumenta el riesgo tanto de debut de la enfermedad como de agravamiento de la misma7. Además, la sensibilización a estos alérgenos se asocia con un peor control y niveles más elevados de la interleucina IL-338.

El asma agravada por ácido acetilsalicílico (AAS) es un síndrome complejo caracterizado por asma de debut en la edad adulta, poliposis / rinosinusitis crónica y sensibilización a AAS. La prevalencia de este síndrome oscila en torno al 7% (5-12%) y esta cifra se duplica en el caso del asma persistente grave9. La identificación de este subgrupo de pacientes es importante debido a la elevada morbilidad que presenta y a la posibilidad de tratamiento con desensibilización.

El comité de centros de investigación clínica de asma de la Asociación Americana de Pulmón ha publicado los resultados de un ensayo clínico de doble ciego, controlado con placebo, en niños y adultos sobre el efecto del tratamiento de la patología nasosinusal con mometasona nasal durante 24 semanas en el control del asma10. Los autores concluyen que el tratamiento prolongado de la patología nasosinusal no mejora el control del asma (medido por el cuestionario Asthma Control Test, ACT) ni en niños ni en adultos. Únicamente se produce una mejoría significativa en el control de los síntomas del asma y los síntomas nasales en adultos; sin embargo, estos hallazgos no se reproducen en niños.

Una comorbilidad que se observa que cada día produce una mayor influencia tanto en el desarrollo de asma como en la función pulmonar es la obesidad. Los pacientes asmáticos con obesidad tienen una mayor activación de macrófagos, lo que puede contribuir a un peor control clínico y de la función pulmonar11.

Asimismo, la psicomorbilidad, que tan frecuentemente se asocia también a la enfermedad, produce elevados costes económicos directos e indirectos. Se ha realizado un estudio para estimar la pérdida de productividad asociada a la combinación de estas dos condiciones potencialmente prevenibles. En los sujetos con asma sin psicomorbilidad el mal control de la enfermedad se asocia con costes más elevados. Sin embargo, en sujetos con psicomorbilidad, esta pérdida de productividad es tan elevada que no existe sinergia con el grado de control del asma12.

Durante las agudizaciones de sujetos con asma, una quinta parte de los pacientes atendidos en los servicios de urgencia presenta recaídas durante el primer mes, a pesar de haber recibido un tratamiento adecuado según las guías clínicas. Estas recaídas se asocian significativamente con el género femenino, una duración de los síntomas superior a 24 horas, una mayor gravedad de la enfermedad y el uso de cámaras espaciadoras13. Estos resultados podrían sugerir estrategias terapéuticas más agresivas en pacientes con mayor riesgo de recaídas.

Control

Honkoop et al. han llevado a cabo un ensayo en atención primaria para comparar el control de los pacientes guiado por síntomas comparado con el control de la enfermedad guiado conjuntamente por síntomas y valores de la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO)14. En este nivel, la estrategia de control mediante síntomas y la FeNO reduce el uso de tratamiento mientras aumenta el control clínico y la calidad de vida de estos pacientes, convirtiéndose en la medida más costo-efectiva.

Tratamiento

CORTICOSTEROIDES INHALADOS (CEI)

El uso de un nuevo dispositivo inhalatorio que controla la maniobra respiratoria completa, utilizando budesonida a dosis de 1 mg cada 12 horas en pacientes con asma grave corticodependiente, reduce la dosis de corticosteroides orales (CEO) sin empeorar el control de los pacientes cuando se compara con placebo. El tratamiento con este dispositivo reduce las exacerbaciones comparado con los pacientes que siguen la misma dosis de budesonida inhalada con un compresor convencional, aunque el diseño del estudio no permite asegurar estos resultados15.

En pacientes con asma que presentan una limitación crónica al flujo aéreo, se ha observado una mayor broncodilatación con albuterol cuando se inhala conjuntamente con mometasona. Se trata de un pequeño ensayo con quince pacientes, y aunque las conclusiones deberían ser confirmadas en un estudio de mayor tamaño, estos hallazgos podrían cambiar las bases para el desarrollo de nuevas formulaciones de rescate para pacientes con asma16.

Con el objetivo de evaluar la respuesta al añadir ciclesonida a pacientes con asma refractaria en tratamiento con altas dosis de corticoides inhalados, se desarrolla un trabajo con treinta sujetos que previamente habían experimentado una respuesta positiva con dos semanas de tratamiento con 30 mg de prednisolona oral, presentando una abolición de la eosinofilia en esputo y mejorías clínicas y funcionales. Los pacientes son aleatorizados a seguir un tratamiento con 320 mg de ciclesonida inhalada dos veces al día o placebo más su tratamiento basal con inhaladores y corticoides orales, objetivando un menor aumento de eosinofilia en esputo en aquellos sujetos tratados con ciclesonida frente a los tratados con placebo cuando los pacientes no modifican su tratamiento de base. No se producen, sin embargo, diferencias en cuanto a control ni en cuanto a función pulmonar. La medición de la FeNO no resulta útil para valorar las diferencias entre grupos17.

Los CEI de partícula pequeña pueden tener un efecto diferencial en el tratamiento de pacientes asmáticos fumadores o exfumadores, con una clara tendencia a disminuir las agudizaciones y mejorar el control de la enfermedad18.

TIOTROPIO

Rodrigo y Castro-Rodríguez19 han publicado los resultados de un metaanálisis evaluando el papel del tiotropio en los diferentes escalones de gravedad del asma. Se han incluido trece estudios con casi 5.000 pacientes asmáticos adultos estables. Añadir tiotropio a una terapia con corticosteroides inhalados en pacientes con asma leve o moderada mejora significativamente la función pulmonar y disminuye las agudizaciones. El resultado de añadir tiotropio en pacientes moderados mal controlados con dosis medias o altas de CEI no es inferior al de añadir agonistas ß2 de acción prolongada (LABA). Estos hallazgos se han confirmado en una publicación posterior con una subpoblación de raza negra20, teniendo en cuenta polimorfismos del locus Arg16Gly del gen ADRRB2. Tampoco se han encontrado diferencias en adherencia a pesar de usarse en dos dispositivos diferentes. Pero los mejores resultados se han observado en los pacientes con asma grave, combinado con una terapia con CEI y LABA, en que ha demostrado que mejora la función pulmonar y el control y disminuye las exacerbaciones en un 30%.

AGONISTAS NO ESTEROIDEOS

Los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides son principalmente mediados a través de expresión genética, inhibiendo la acción de factores de transcripción proinflamatorios a través de la desacetilación de histonas, inactivando así genes proinflamatorios, lo que conlleva una reducción de proteínas inflamatorias. Muchos de los efectos adversos de estos tratamientos se producen a través de esta misma transactivación genética. Con el objetivo de disminuir los efectos adversos no deseados se están estudiando moléculas no esteroideas con afinidad por receptores glucocorticoideos que reproduzcan los efectos antiinflamatorios sin los efectos secundarios. Así, en pacientes con asma leve, el GW870086X ha demostrado disminuir la hiperrespuesta bronquial (HRB) comparado con placebo21, y el AZD5423 disminuye la HRB, la eosinofilia y la respuesta alergénica comparada con placebo con mejores resultados que la budesonida22. Ambas moléculas han demostrado ser seguras a corto plazo.

BIOLÓGICOS

La eficacia del omalizumab, anticuerpo monoclonal anti-IgE, ha sido ampliamente demostrada en estudios previos. La adherencia al tratamiento en cinco años de seguimiento está relacionada con la frecuencia de administración del mismo. Así, la administración cada cuatro semanas tiene una adherencia más elevada que la administración cada dos semanas23. Otros factores asociados a una mejor adherencia son una edad más elevada y mayor obstrucción pulmonar.

Algunos autores sugieren el uso de omalizumab en determinados pacientes con elevado riesgo de agudizaciones graves en los que no se haya podido mejorar la adhesión al tratamiento convencional por otros medios24. En un ensayo clínico llevado a cabo en niños con mala adherencia al tratamiento a pesar de un mal control clínico, en los que previamente se habían probado otras estrategias exitosas para aumentar la adherencia, el tratamiento con omalizumab disminuyó la HRB y mejoró el control clínico a pesar de no mejorar la adherencia al tratamiento convencional.

Sobre el lebrikizumab, anticuerpo monoclonal que se une a la interleucina IL-13 y la inactiva, se ha publicado un trabajo que reúne los ensayos clínicos LUTE y VERSE sobre esta molécula. Los datos resultantes son consistentes con los previamente publicados: lebrikizumab mejora la función pulmonar y disminuye las agudizaciones en pacientes con asma persistente de moderada a grave que permanecen no controlados a pesar de tratamiento intensificado, sobre todo en aquellos con niveles de periostina elevados25.

Hernández et al.26 evalúan el efecto del anakinra, un antagonista del receptor IL-1 en sujetos sanos. Los niveles de la interleucina IL-1b están elevados en el lavado broncoalveolar y en el esputo de sujetos asmáticos, y estos niveles son mayores en pacientes sintomáticos. Asimismo, esta citoquina parece estar relacionada con el reclutamiento de neutrófilos por una endotoxina que activa monocitos y macrófagos a través del CD14 llamada LPS. La inhalación de LPS aumenta los neutrófilos de la vía aérea de sujetos sanos. El bloqueo de los receptores de IL-1 con anakinra subcutánea a dosis de 1 mg/kg de peso (máximo 100 mg) antes de LPS nebulizada reduce de forma significativa tanto el reclutamiento de neutrófilos como los niveles de otras citoquinas inflamatorias, como IL-6, IL-8 y TNF-a.

NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS

Girodet et al.27 mantienen su línea de investigación de publicaciones previas sobre el efecto del calcio extracelular (Ca2+) in vitro, que provoca la proliferación del músculo liso bronquial a través de la activación de la biogénesis mitocondrial. En este ensayo de doble ciego controlado por placebo demuestran que el uso de un Ca-antagonista (gallopamil, 100 mg cada 12 horas) reduce el grosor del músculo liso bronquial de pacientes con asma grave. Este descenso del remodelado bronquial se asocia asimismo con una reducción significativa de las agudizaciones asmáticas en los doce meses de seguimiento.

Con el objetivo de evaluar los efectos antiinflamatorios y anticoagulantes de la proteína C activada en pacientes con asma alérgica, se ha desarrollado un ensayo clínico evaluando la administración de esta sustancia por vía parenteral previa a una prueba de provocación alergénica28. Aunque no se ha objetivado ninguna influencia en la inducción de cambios procoagulantes, se ha demostrado una disminución de la neutrofilia en el lavado broncoalveolar, así como una disminución de los productos derivados de la degranulación de los neutrófilos.

VITAMINA D Y DIETA

El efecto de la vitamina D ha sido ampliamente estudiado en años previos con resultados muy contradictorios debido fundamentalmente a la alta heterogeneidad de los estudios, en los que se han utilizado dosis que abarcan rangos muy amplios, así como diferentes instrumentos de medida de eficacia. Este año se ha publicado un metaanálisis que ha incluido cinco estudios con buenas metodologías sobre la eficacia de la vitamina D en el asma pediátrica, y en el que se ha observado una reducción significativa de las agudizaciones (OR 0,41; CI 0,27-0,63). Sin embargo, debido a la falta de homogeneidad de dichos estudios no se han podido evaluar otros resultados29. En un trabajo llevado a cabo en adultos30, cuyo principal objetivo ha sido evaluar el tiempo transcurrido hasta una primera agudización en pacientes con asma y deficiencia de vitamina D, la administración de bolus de 120.000 UI bimensuales no ha demostrado superioridad frente a placebo. No obstante, quizá el trabajo más interesante a este respecto este año haya sido el publicado por De Groot et al.31. En él se ha incluido a 44 asmáticos adultos no atópicos a los que se les ha administrado una única dosis de colecalciferol de 400.000 UI, observando una diferencia significativa en la reducción de la eosinofilia en el esputo de aquellos sujetos con un recuento elevado de eosinófilos previos (> 26,2%).

Los lípidos y las lipoproteínas son importantes moduladores de la inflamación. Los niveles de apolipoproteína A-I y de lipoproteína de alta densidad (HDL) están aumentados en asmáticos atópicos con mejor FEV1, mientras que los niveles de triglicéridos, lipoproteína de baja densidad (LDH) y apolipoproteína B están asociados con obstrucciones aéreas más graves32. Sin embargo, los suplementos de ácidos grasos omega 3, a pesar de disminuir de forma significativa los niveles de triglicéridos en sangre de sujetos con asma, no han demostrado mejorar los síntomas de la enfermedad, la función pulmonar, la eosinofilia en esputo o la HRB33.

Tampoco han demostrado ser eficaces los suplementos con isoflavonas de la soja34.

Actividad física y composición corporal

Un programa de entrenamiento aeróbico en cinta en dos sesiones semanales de treinta y cinco minutos, asociado a fisioterapia respiratoria en pacientes con asma persistente de moderada a grave, ha demostrado disminuir de forma significativa tanto la HRB como la eosinofilia en esputo y la FeNO a los tres meses de seguimiento35. Asimismo, programas similares de entrenamiento disminuyen la FeNO en las primeras 24 horas en sujetos físicamente inactivos36.

Por otra parte, Pakhale et al. han realizado un ensayo clínico con pacientes asmáticos con obesidad mórbida que son sometidos a un programa de reducción de peso con abordaje multidisciplinar, incluyendo dieta y entrenamiento físico. A los tres meses se consigue una reducción de peso media de 16 ± 10 kg, obteniendo mejoras en la HRB, la función pulmonar, el control clínico y la calidad de vida de estos pacientes37.

Estos importantes hallazgos afianzan la necesidad de actuar a otros niveles en los pacientes con asma y de incluir en los programas de manejo multidisciplinar a otros profesionales de la salud, como nutricionistas y fisioterapeutas.

Educación

Los programas educativos forman parte del manejo de los pacientes con asma para mejorar el conocimiento sobre la enfermedad, promover el automanejo, aumentar la adherencia al tratamiento y mejorar así el control de la enfermedad y disminuir el riesgo de agudizaciones. Una adecuada adherencia al tratamiento está asociada a una menor tasa de agudizaciones graves de asma38.

Los planes de acción por escrito forman parte de los programas educativos. Sheares et al. han realizado un estudio en el que concluyen que administrar un plan de acción por escrito como vehículo para proporcionar al paciente con asma persistente instrucciones de manejo ante una agudización en una consulta especializada, no aporta beneficios frente a administrar estas mismas recomendaciones verbalmente en la consulta clínica39.

TELEMEDICINA Y PROGRAMAS DE MANEJO DE ENFERMEDADES CRÓNICAS

Se ha publicado un metaanálisis en la Cochrane con el objetivo de evaluar las diferentes intervenciones de programas de manejo crónico de pacientes asmáticos que forman parte de programas educativos y se centran en las necesidades de los pacientes, integrando y coordinando a diversos profesionales de la salud, y que fundamentalmente giran en torno a la educación y el automanejo por parte del paciente40. Existe una moderada evidencia de que estos programas mejoran la calidad de vida, la severidad y la función respiratoria de los pacientes cuando se comparan con la práctica clínica habitual; sin embargo, los autores concluyen que la composición adecuada de estos programas y el valor añadido a una educación o planes de autocuidado necesitan más investigación.

En esta línea, un programa de entrenamiento en diferentes sesiones, dedicado a mejorar el autocuidado de niños y adolescentes con asma, ha demostrado mejorar los síntomas y disminuir las agudizaciones de estos pacientes41.

Bender et al. presentan un sistema informático de llamadas seriadas globalizadas y computarizadas para recordar la adherencia al tratamiento controlador (al inicio del tratamiento, durante el mismo y al finalizar las dosis del envase), con un impacto muy significativo en la adherencia al tratamiento y escasos costes42.

Un programa más costoso enfocado a mejorar el control de pacientes con una enfermedad más grave ha consistido en diversas visitas a domicilio de los asmáticos por asistentes sociales entrenados en el manejo de la enfermedad. Durante las visitas se proporcionaba educación, soporte para realizar las medidas de evitación alergénicas pertinentes y la posibilidad de contacto con profesionales sanitarios cuando los pacientes lo precisasen. El programa ha demostrado mejorar el control y la calidad de vida de los asmáticos incluidos en el programa43.

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